Sean Wharton, Thomas Blevins, Lisa Connery, Julio Rosenstock, Sohini Raha, Rong Liu, Xiaosu Ma, Kieren J. Mather, Axel Haupt, Deborah Robins, Edward Pratt, Christof Kazda, and Manige Konig, for the GZGI Investigators.
N Engl J Med 2023, 389:877-88.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2302392
A obesidade é um fator de risco para doenças como diabetes, hipertensão, síndrome da apneia do sono e até mesmo uma variedade de neoplasias. A prevalência da obesidade tem aumentado ao longo dos anos e atualmente as diretrizes tem recomendado tratamento medicamentoso para pacientes com obesidade ou com sobrepeso associado a alguma comorbidade relacionada a obesidade. Neste contexto, os análogos do GLP-1 têm apresentado excelentes resultados em relação a perda de peso a longo prazo. Entretanto, a maioria das formulações atuais são subcutâneas, o que gera limitação ao uso em pacientes que não se adaptam a tal tipo de administração. O orforglipron é um agonista do GLP-1 oral de administração diária e pode ser uma alternativa para o tratamento da obesidade. A sua vantagem em relação a semaglutida oral é o fato de não precisar ser ingerida em jejum.
Este é um estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, com adultos com obesidade ou sobrepeso associado a comorbidades relacionadas a obesidade. Diabetes foi um critério de exclusão no estudo. Os participantes eram randomizados para receber quatro doses de orforglipron (12, 24, 36, ou 45 mg) ou placebo por 36 semanas. O desfecho primário avaliado foi a porcentagem de perda de peso do baseline até a semana 26. Os principais desfechos secundários foram a porcentagem de perda de peso do baseline até a semana 36, a perda de peso absoluta, IMC, circunferência abdominal e número de pacientes com perda de 5% e 10% do peso (em 26 e 36 semanas). Os desfechos de segurança foram o numero de eventos adversos, a frequência cardíaca, exames laboratoriais e avaliação da farmacocinética. O tamanho amostral foi calculado em 279 participantes para obter um poder de 90% com um erro alfa de 5% para o desfecho primário.
Quanto aos resultados de eficácia, foi observado que em 26 semanas, os participantes que receberam orforglipron perderam aproximadamente de 9% a 13% do peso, enquanto os participantes do grupo placebo perderam apenas 2%. Os eventos adversos gastrointestinais, como náusea, vômito, constipação e diarreia foram mais frequentes no grupo do orforglipron. Ao todo 35 participantes descontinuaram o medicamento no grupo do orforglipron, semelhante ao que ocorre em outros estudos com agonistas do GLP-1.
Podemos concluir que em pacientes com obesidade ou sobrepeso, o tratamento diário com Orforglipron está associado a perda de peso e possui um perfil de segurança similar aos aGLP-1 injetáveis. Principais pontos discutidos no Clube:
Pontos que podem limitar a validade deste estudo foi o pequeno numero de participantes, entretanto tal número é esperado em estudos de fase 2. Adicionalmente, é necessário testar a medicação por um período maio de tempo;
Ainda assim, pelos resultados deste estudo, é possível observar que os participantes ainda não haviam atingido um platô de perda de peso, sugerindo que a continuidade do uso poderia levar a maiores perdas de peso;
Também é possível observar uma maior proporção de participantes da cor branca, o que pode limitar os resultados para outros grupos étnicos;
Outra questão importante para o futuro será testar a eficácia e segurança dos agonistas do GLP-1 em estudos de comparação direta entre as drogas.
Pílula do Clube: o orforglipron está associado a maior perda de peso em relação ao placebo e possui um perfil de segurança semelhante a outros medicamentos da mesma classe, o que traz a necessidade de estudarmos a eficácia destes medicamentos em estudos de comparação direta.
Discutido no Clube de Revista de 18/09/2023.
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