Cihan Atila, Friederike Holze, Rakithan Murugesu, Nikki Rommers, Nina Hutter, Nimmy Varghese, Clara O Sailer, Anne Eckert, Markus Heinrichs, Matthias E Liechti, Mirjam Christ-Crain
Lancet Diabetes Endocrinol 2023, 11(7):454-464.
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2213-8587(23)00120-1
O diabetes insipidus central (deficiência de arginina vasopressina) é uma condição caracterizada clinicamente por poliúria e polidipsia. Apesar do tratamento com desmopressina, os pacientes frequentemente relatam sintomas psicológicos, tais como níveis elevados de ansiedade, dificuldades em expressar emoções e humor deprimido, impactando na qualidade de vida. Devido à sua proximidade anatômica, mecanismos que levam à DI também podem afetar os neurônios produtores de ocitocina, responsáveis por efeitos pró-sociais e reconhecimento de emoções. Dessa forma, questiona-se se a deficiência adicional de ocitocina em pacientes com diabetes insipidus central poderia explicar, pelo menos em parte, as alterações sócio emocionais observadas nesses pacientes.
Poucos estudos tentaram medir as concentrações de ocitocina nesses pacientes e aqueles que se concentraram principalmente em medições basais apresentaram resultados inconclusivos, aventando-se a necessidade de um teste provocativo para demonstrar a deficiência. A 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, também conhecido como ecstasy) é usada recreativamente por seus efeitos nos sentimentos empáticos e na sociabilidade. Vários estudos relataram aumentos acentuados nas concentrações circulantes de ocitocina em resposta ao MDMA em adultos saudáveis.
Dessa forma, foi conduzido um estudo de caso-controle, aninhado, randomizado, duplo-cego, crossover e controlado por placebo em pacientes com diabetes insipidus central (grupo “caso” de 18-65 anos) e controles saudáveis em um centro na Suíça. Os controles saudáveis foram pareados de acordo com os fatores conhecidos por afetar as concentrações de ocitocina, como idade, sexo, IMC, estado de menopausa e uso de contraceptivos hormonais.
Todos os pacientes com diabetes insipidus central e controles saudáveis foram rastreados e examinados para comorbidades somáticas e psicológicas e foram incluídos apenas se tais doenças não estivessem presentes. Além disso, excluía-se pacientes com consumo regular de bebidas alcoólicas, tabagismo (>10 cigarros por dia), doença cardiovascular documentada ou hipertensão arterial não controlada, transtorno psiquiátrico maior atual ou anterior ou transtorno psicótico em primeiro grau parentes, uso de substâncias ilícitas ao longo da vida e uso de medicamentos que possam interferir com os medicamentos do estudo também.
Os participantes foram designados para receber MDMA 100mg ou placebo primeiro, usando randomização em bloco. A lista de randomização era desconhecida dos participantes, dos investigadores e das enfermeiras do estudo envolvidas no estudo.
O estudo foi conduzido por meio de uma visita de triagem seguida por uma avaliação inicial no mesmo dia, duas visitas principais de 7 horas (wash-out entre as duas visitas de 14 dias) e ligações telefônicas 3 dias após cada visita para perguntar sobre eventos adversos subagudos. Cada visita principal durou 360 minutos após a administração do medicamento, e os participantes ficaram sob supervisão médica contínua até que quaisquer efeitos subjetivos tivessem desaparecido completamente. Os efeitos subjetivos foram avaliados durante a visita de tratamento usando escalas analógicas visuais e a ansiedade aguda foi avaliada usando a subescala STAI-State imediatamente antes da ingestão do medicamento (0 min) e foi reavaliado 180 min após.
Com um poder de 80%, um nível de significância bilateral α de 0,05 e assumindo um DP agrupado de 240 pg/mL (de acordo com o cálculo de Cohen), foi estimado necessidade de 15 participantes em cada grupo, os quais foram recrutados entre fevereiro de 2021 e maio de 2022. A idade média foi de 34 anos no grupo de casos e 35 anos no grupo controle; 53% de mulheres em ambos os grupos e 47% no grupo com diabetes insipidus central apresentavam disfunção hipofisária combinada.
Em relação ao desfecho primário, que consistiu em avaliar as concentrações de ocitocina entre 0 min e 300 min em resposta ao MDMA (AUC) em comparação com placebo entre os dois grupos, foi observado um aumento de oito vezes nas concentrações plasmáticas de ocitocina em controles saudáveis, mas nenhum aumento notável em pacientes com diabetes insipidus central; ainda, os controles saudáveis apresentaram uma AUC 82% maior do que os pacientes do grupo de casos.
Sobre os desfechos secundários, que incluiu: avaliação de características basais psicológicas e medidas de saúde física e mental em ambos os grupos, 20 efeitos subjetivos, reconhecimento de emoções e empatia em 150 minutos e níveis de ansiedade aguda em 180 minutos após a ingestão da droga, foi observado, por meio de questionários, pontuações significativamente mais altas em ansiedade, níveis de alexitimia, sintomas de depressão em pacientes com diabetes insipidus central do que em controles, bem como escores de saúde mental autorrelatados mais baixos. Além disso, não foi observado nenhum efeito ansiolítico após 180 minutos da administração do MDMA no grupo com diabetes insipidus, diferentemente do grupo controle. Para avaliar os efeitos subjetivos foram usadas escalas visuais analógicas e foi demonstrado que eram ausentes ou menores quando comparado à controles saudáveis. Os instrumentos usados para avaliar o reconhecimento de emoções e empatia foram a “Tarefa de Reconhecimento de Emoções Faciais” e “Teste de Empatia Multifacetada”, mostrando maior comprometimento de reconhecer emoções e menor grau de empatia cognitiva no grupo com diabetes insipidus central.
Quanto a presença de eventos adversos, o MDMA aumentou moderadamente a pressão arterial, frequência cardíaca e temperatura corporal, sem grandes diferenças entre controles e pacientes saudáveis. O número de efeitos adversos agudos e subagudos formam semelhante em ambos os grupos.
Sobre as limitações do estudo, pontua-se: estudo de centro único, o tamanho da amostra foi pequeno e não permitiu uma análise de subgrupo apropriada; 100mg de MDMA provocaram efeitos cardioestimulatórios pronunciados e questiona-se se uma dose mais baixa poderia ser usada; há discussões sobre a precisão e a confiabilidade dos imunoensaios enzimáticos e radioimunoensaios atualmente disponíveis para a ocitocina; possibilidade de viés de seleção de pacientes propensos a condições psicológicas não pode ser excluído.
No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:
Formas de se avaliar a deficiência de ocitocina em pacientes com diabetes insipidus central e, caso confirmado, qual relevância na prática clínica;
Metodologia do estudo em questão para avaliar os desfechos propostos;
Implicação do cegamento nos resultados;
Perspectivas futuras em relação ao assunto, tais como opções de tratamento e benefícios.
Pílula do Clube: pacientes com diabetes insipidus central podem apresentar deficiência de ocitocina concomitante, a qual representa hormônio chave nos efeitos sócio emocionais gerados centralmente, conforme demonstrado pela redução dos efeitos pró-sociais, empáticos e ansiolíticos, podendo justificar, em partes, alterações sociais e comportamentais nesses pacientes. O teste provocativo com MDMA 100mg pode ser uma forma de mostrar essa deficiência.
Discutido no Clube de Revista de 04/09/2023.
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