Fidelma Dunne, Christine Newman, Alberto Alvarez-Iglesias, John Ferguson, Andrew Smyth, Marie Browne, Paula O’Shea, Declan Devane, Paddy Gillespie, Delia Bogdanet, Oratile Kgosidialwa, Aoife Egan, Yvonne Finn, Geraldine Gaffney, Aftab Khattak, Derek O’Keeffe, Aaron Liew, Martin O’Donnell.
JAMA 2023, 330(16):1547-1556.
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2810387
O diabetes gestacional, uma condição que afeta cerca de 2,93 milhões de gestações globalmente, está associado a vários riscos para a mãe e o bebê. Atualmente, o tratamento começa com mudanças no estilo de vida, passando para insulina quando necessário. A metformina apresenta resultados metabólicos melhores, mas há preocupações sobre efeitos adversos. Este estudo levanta a hipótese de que iniciar a metformina no diagnóstico pode melhorar o controle glicêmico, reduzir a necessidade de insulina e oferecer vantagens clínicas, buscando investigar os benefícios associados ao uso precoce da metformina em gestantes com diabetes gestacional.
O estudo EMERGE investigou a eficácia da metformina adicionada aos cuidados habituais no tratamento do diabetes gestacional. Foi um ensaio de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido em dois locais na Irlanda, abrangendo uma população diversificada. As participantes tinham entre 18 e 50 anos de idade e foram diagnosticadas com diabetes gestacional de acordo com os critérios da OMS de 2013 (com base em qualquer um dos valores de glicose: jejum ≥ 92 mg/dL, 1 hora ≥ 180 mg/dL ou 2 horas ≥ 153 mg/dL) estavam grávidas de feto único com gestação de até 28 semanas (+ 6 dias). O estudo excluiu aquelas com diagnóstico estabelecido de diabetes, níveis elevados de glicose em jejum (≥ 126 mg/dL) ou um valor de 2 horas de ≥ 200 mg/dL no teste oral de tolerância à glicose, ou intolerância à metformina.
Os participantes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber placebo ou metformina, além dos cuidados habituais, usando uma estratégia de minimização para equilibrar o índice de massa corporal (IMC) e o histórico de diabetes gestacional entre os grupos. A metformina começou com 500 mg por dia e foi ajustada a cada 2 dias durante 10 dias, alcançando um máximo de 2.500 mg por dia, tomados em duas doses até o parto. Aqueles com efeitos adversos significativos podiam reduzir a dose. A insulina foi iniciada conforme as diretrizes nacionais se as leituras de glicose domiciliares estivessem fora das metas pré-estabelecidas (nível de jejum, ≤ 92 mg/dL; nível pós-prandial de 1 hora, ≤ 126 mg/dL), e a medicação do estudo continuou se a insulina fosse necessária.
Durante o período de junho de 2017 a setembro de 2022, 535 gestações (de 510 participantes) foram randomizadas para receber metformina (268 gestações) ou placebo (267 gestações) como parte do estudo EMERGE. O desfecho primário, um composto de início de insulina antes do parto ou glicemia em jejum ≥ 92 mg/dL nas semanas 32 ou 38 de gestação, não foi significativamente diferente entre os grupos e ocorreu em 150 gestações (56,8%) no grupo metformina e 167 gestações (63,7%) no grupo placebo (- 6,9% [IC 95%, -15,1% a 1,4%]; RR, 0,89 [IC 95%, 0,78-1,02]; P = 0,13).
Dos seis desfechos maternos secundários, três favoreceram o grupo da metformina, incluindo tempo até o início da insulina, controle glicêmico autorrelatado e ganho de peso gestacional. Em relação aos resultados neonatais secundários, o grupo da metformina apresentou neonatos menores em termos de peso médio ao nascer, proporção com peso > 4 kg, proporção no percentil > 90% e comprimento da cabeça ao calcanhar. No entanto, não houve diferenças significativas nas necessidades de cuidados intensivos neonatais, desconforto respiratório, icterícia que requer fototerapia, anomalias congênitas importantes, hipoglicemia neonatal ou índices de Apgar de 5 minutos menores que 7 entre os grupos.
Este estudo não demonstrou superioridade estatística sobre o placebo para o desfecho primário. A falta de significância estatística não implica segurança, e os resultados secundários sugerem áreas de pesquisa futura. Embora os resultados secundários tenham indicado redução de bebês grandes para a idade gestacional, houve aumento na proporção de bebês com peso inferior a 2.500 g. O estudo destaca benefícios da metformina no ganho de peso materno, mas há divergências nas recomendações de diretrizes sobre seu uso em gestantes. O acompanhamento a médio e longo prazo é crucial para compreender plenamente as implicações desses resultados.
Pontos fortes: ECR duplo cego com número considerável de participantes. Foram incluídos participantes de todas as categorias de IMC, e 50% dos participantes tinham um IMC < 30 (uma categoria que não foi bem representada em outros ensaios clínicos sobre diabetes gestacional). Com base nesta distribuição do IMC em todas as categorias, os resultados deste ensaio podem ter maior generalização
Limitações: Os critérios de diagnóstico adotados no estudo são comuns na Europa, Austrália e Ásia, porém, não são amplamente utilizados nos EUA e no Brasil, o que pode restringir a generalização dos resultados para essas regiões. A abordagem empregada, com controle glicêmico rigoroso e regras estritas para iniciar a insulina, reflete diretrizes nacionais, mas pode restringir a generalização dos resultados para práticas clínicas com abordagens mais conservadoras ao controle glicêmico.
Pílula do Clube: o tratamento precoce com metformina não demonstrou superioridade em relação ao placebo no desfecho primário composto. Embora a segurança do uso da metformina nesta população ainda não possa ser definitivamente determinada, os dados dos resultados secundários pré-especificados destacam a importância de realizar investigações adicionais por meio de ensaios clínicos mais abrangentes. Questionamos a rigidez dos critérios para iniciar a insulina e ponderamos se a adoção de critérios mais flexíveis, como os propostos pela Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD), poderia ter levado a resultados favoráveis à metformina.
Discutido no Clube de Revista de 16/10/2023.
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