Comentário do Clube de Revista de 26/11/2013

Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial

Louise Lind Schierbeck, Lars Rejnmar, Charlotte Landbo Tofteng, Lis Stilgren, Pia Eiken, Leif Mosekilde, Lars Købe, Jens-Erik Beck Jensen

BMJ 2012;345:e6409

http://www.bmj.com/content/345/bmj.e6409

            Nesta análise secundária de um ensaio clínico randomizado, avaliou-se o efeito da terapia de reposição hormonal (TRH) em pacientes hígidas e com menopausa recente. Para isso, foram analisados dados de 1006 mulheres, entre 48-54 anos, com menopausa recente (3-24 meses) ou sintomas de perimenopausa e FSH elevado. Estas foram randomizadas para reposição hormonal em esquema de 3 fases (12 dias de estradiol sintético 2 mg, seguidos de 10 dias de estradiol 2 mg com norestiterona 2,5 mg e por fim 6 dias de estradiol 1 mg) ou acompanhamento (sem placebo ou qualquer intervenção). Mulheres histerectomizadas com idade entre 45 e 52 anos e FSH elevado também foram incluídas e tratadas (quando no grupo tratamento ativo) apenas com estradiol sintético 2 mg ao dia. O estudo foi realizado sem cegamento para as intervenções. O seguimento foi de 10 anos com consultas clínicas e 6 anos adicionais por registro de prontuário. Havia sido programado seguimento de 20 anos, porém, com a publicação dos dados de aumento de eventos cardiovasculares associado TRH em 2002 (estudo WHI), no décimo ano de seguimento foi recomendado que as pacientes suspendessem o uso da droga em estudo; a partir de então as pacientes foram seguidas por registros de prontuário. O desfecho principal foi um composto de mortalidade e internações por infarto ou insuficiência cardíaca. Os desfechos secundários foram os componentes individuais do desfecho primário e internações por AVC; como avaliação de segurança foi avaliada a incidência de câncer (qualquer tipo e mama) e tromboembolismo venoso. A TRH foi associada com um hazard ratio (HR) de 0,48 (IC 95% 0,26 –0,87) em 10 anos e HR 0,61 (IC 0,39 – 0,94) em 16 anos para o desfecho primário. Os desfechos secundários e de segurança não foram diferentes entre os grupos, exceto o desfecho combinado de mortalidade ou câncer de mama em pacientes menores que 50 anos ou com histerectomia, com uma taxa menor no grupo intervenção. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• O estudo foi aberto, sujeito, portanto a vieses, em especial de aferição;
• Essa é uma análise secundária e não previamente prevista no registro do estudo (originalmente desenhado para avaliar saúde óssea e fraturas);
• Parte dos dados foram obtidos por registros de prontuário, o que pode estar sujeito a viés de aferição;
• A taxa de perda foi importante, próxima a 20%, e não foram descritas as características dos pacientes perdidos;
• Os hormônios utilizados foram diferentes do utilizados principal estudo da área (WHI).

     Pílula do Clube: O presente estudo em função de seus vieses não autoriza o uso de TRH para prevenção de eventos cardiovasculares. Porém, quando avaliado em conjunto com as demais evidências disponíveis, reforça a impressão de que TRH é segura nos primeiros anos após a menopausa.

Comentário do Clube de Revista de 19/11/2012

Cardiorenal End Points in a Trial of Aliskiren for Type 2 Diabetes

Hans-Henrik Parvin, Barry M. Brenner, John J.V. McMurray, Dick de Zeeuw, Steven M. Haffner, Scott D. Solomon, Nish Chaturvedi, Frederik Persson, Akshay S. Desai, Maria Nicolaides, Alexia Richard, Zhihua Xiang,  Patrick Brunel,  and Marc A. Pfeffer, for the ALTITUDE Investigator

N Engl J Med 2012; 367:2204-2213

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1208799

Neste ECR duplo cego foi avaliada a eficácia e segurança da inibição direta da renina com aliskireno, quando comparada com placebo, na prevenção de eventos renais e cardiovasculares em pacientes com DM2 e evidência de microalbuminúria, macroalbuminúria ou doença cardiovascular. Foram randomizados 8561 pacientes para receber aliskireno 300 mg/dia ou placebo. Todos os pacientes estavam em uso de IECA ou BRA por, no mínimo, 4 semanas. O desfecho primário foi um desfecho composto de morte de causa cardiovascular ou a primeira ocorrência de: PCR com ressuscitação, IAM não-fatal, AVC não-fatal, hospitalização por ICC, doença renal terminal, morte atribuída à insuficiência renal, necessidade de terapia de substituição renal ou elevação da creatinina (dobro do basal ou maior que o limite superior da normalidade) por mais de 1 mês. Os desfechos secundários foram o composto de eventos cardiovasculares e o composto dos eventos renais do desfecho primário. O estudo foi interrompido precocemente após uma segunda análise de segurança, quando ocorreram 2/3 dos eventos esperados. Neste momento, após um acompanhamento médio de 32,9 meses, o desfecho primário ocorreu em 783 pacientes (18,3%) randomizados para o grupo aliskireno, em comparação com 732 (17,1%) do grupo placebo (HR: 1,08; IC 95%: 0,98-1,20, P = 0,12). Os desfechos secundários renais foram semelhantes entre os grupos. O grupo de pacientes que recebeu aliskireno apresentou níveis tensionais mais baixos (diferença entre os grupos de 1,3 mmHg PAS e 0,6 mmHg da PAD), menores níveis de albumina/creatinina urinária (diferença entre os grupos, 14 pontos percentuais, IC 95%: 11 a 17), maior taxa de hipercalemia (11,2% vs. 7,2%), assim como a proporção de hipotensão relatada (12,1% vs. 8,3%) (P <0,001 para ambas as comparações). Durante o clube de revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Os estudos anteriores com este medicamento utilizaram desfechos substitutos (albuminúria) e demonstraram benefício (como no estudo atual). Apesar disso, quando avaliados desfechos primordiais o medicamento não demostrou benefício;
• A interrupção do estudo precocemente, em função da falta de benefício e aumento de efeitos adversos, demonstra a importância da avaliação com desfechos primordiais de novos tratamentos propostos;
• Mesmo com a redução da pressão arterial no grupo aliskireno, não houve diferença quanto à mortalidade e eventos cardiovasculares. Como a redução da pressão é sabidamente um fator protetor para o desenvolvimento de desfechos cardiovasculares, possivelmente o medicamento tem um efeito negativo sobre este desfecho.

Pílula do clube: A adição do aliskireno à terapia padrão com bloqueadores do sistema renina-angiotensina em pacientes com DM2 e alto risco para eventos cardiovasculares e renais não traz benefício na taxa de eventos cardiovasculares, podendo inclusive ser deletéria.

Comentário do Clube de Revista de 05/11/2012

A Randomized Trial of Sugar-Sweetened Beverages and Adolescent Body Weight

Cara B. Ebbeling, Henry A. Feldman, Virginia R. Chomitz, Tracy A. Antonelli, Steven L. Gortmaker, Stavroula K. Osganian, and David S. Ludwig.

N Engl J Med 2012; 367:1407-1416.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1203388

            Neste ensaio clínico randomizado, aberto, unicego (avaliadores), foi avaliado o ganho de peso em adolescentes com sobrepeso ou obesidade randomizados para consumo de bebidas não calóricas em relação ao grupo controle (bebidas contendo açúcar) após um ano de intervenção e um ano de seguimento. Para isso, foram incluídos 224 adolescentes com consumo médio de 360 ml por dia de bebidas contendo açúcar para o grupo experimental (n=110, bebidas não calóricas) ou grupo controle (n=114, bebidas açucaradas). O grupo experimental recebeu uma intervenção multicomponente durante o 1º ano do estudo: bebidas não calóricas, ligações mensais motivacionais aos pais, visitas de check-in com os participantes, além de mensagens por escrito enviadas aos participantes sobre o consumo de bebidas, que não incluía orientações sobre demais comportamentos dietéticos e atividade física. O grupo controle recebeu verba financeira para gastar no mercado, sem orientações sobre o que comprar (estratégia de retenção). O desfecho primário consistiu na diferença do IMC após 2 anos. As taxas de adesão ao estudo foram elevadas: 97% em 1 ano e 93% em 2 anos. O consumo de bebidas açucaradas foi semelhante entre os grupos no basal (1,7 porções ao dia), reduziu-se em ambos os grupos, sendo próximo a zero no grupo experimental em 1 ano e permaneceu mais baixa nesse grupo em relação ao controle após 2 anos. A mudança no IMC não diferiu significativamente em 2 anos (-0,3; P=0,46); porém, a diferença entre os grupos em 1 ano (enquanto a intervenção durou) foi significativa tanto para o IMC (−0,57, P=0,045) quanto para o peso (−1,9 kg, P=0,04). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         O estudo foi aberto, o que pode ter levado a vieses;

·         As informações foram baseadas em auto-relato (registro alimentar, nível de atividade física), o que também é suscetível a viés;

·         O desfecho secundário de redução de IMC e peso em 1 ano foi atingido, resultado que deve ser valorizado à luz do contexto do estudo: em vigência de intervenção, ela é eficaz; uma vez que os indivíduos deixam de sofrer esta intervenção, perde-se o efeito (resultados de 2 anos).

Pílula do Clube: Entre adolescentes com sobrepeso e obesidade, o ganho de peso foi significativamente menor no grupo experimental apenas durante o período de intervenção, sem diferença no IMC após 2 anos de acompanhamento. Uma vez que a intervenção em reduzir o consumo de bebidas açucaradas em adolescentes só mostrou resultado benéfico enquanto sistematicamente realizada, estratégias para sua implementação de forma continuada nesta população devem ser idealizadas.

Comentário do Clube de Revista de 29/10/2012

Insulin Degludec Versus Insulin Glargine in Insulin-Naive Patients With Type 2 Diabetes

Bernard Zinman, Athena Philis-Tsimikas, Bertrand Cariou, Yehuda Handelsman, Helena W. Rodbard, Thue Johansen, Lars Endahl, Chantal Mathieu, on the behalf of the BEGIN once long trial investigators

Diabetes Care published ahead of print October 5, 2012

http://care.diabetesjournals.org/content/early/2012/10/02/dc12-1205.abstract

            Neste ensaio clínico randomizado de não inferioridade foram comparadas duas diferentes insulinas em pacientes com diabetes tipo 2 virgens de tratamento com insulina. Para isso, foram analisados dados de 1030 pacientes com HbA_1c entre 7-10% randomizados para dois grupos (proporção 3:1): insulina degludec (n=773) ou insulina glargina (n=257), ambas em dose única diária com aumento gradual da mesma até atingir glicemia de jejum entre 70-88 mg/dL. Todos os pacientes vinham em uso apenas de antidiabéticos orais que, após a randomização eram suspensos, exceto metformina e inibidores da DPP-4. O estudo foi realizado sem cegamento para as intervenções e o seguimento foi de 52 semanas. O desfecho principal foi a diferença entre HbA_1c basal e após 52 semanas de tratamento. Os desfechos secundários avaliados foram: diferença na glicemia de jejum, diferença na média das glicemias capilares e qualidade de vida (escore SF-36). A diferença da HbA_1c foi não inferior no grupo degludec comparado com o grupo glargina (1,06 vs. 1,19%, com uma diferença de 0,09% IC 95% -0,04 a 0,22). Os desfechos secundários também não foram diferentes entre os grupos, exceto por uma diferença de um ponto no escore SF-36 em favor do grupo degludec. A taxa geral de hipoglicemias foi igual entre os grupos, com uma taxa menor de hipoglicemias graves (0,003 vs 0,023, RR = 0,14, p = 0,017) e noturnas (0,27 vs 0,5, RR = 0,51, p = 0,004) no grupo degludec. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• O estudo não foi cegado, sujeito, portanto a vieses, em especial de aferição;
• O alvo definido para a glicemia de jejum pareceu excessivamente baixo;
• Foram incluídos pacientes com controle glicêmico adequado, ou muito próximo disso, para os quais dificilmente seria indicada insulinoterapia;
• As taxas de perdas foram significativas ao longo do estudo, próximas a 30%;
• Considerando o desenho aberto do estudo, é de difícil valorização a avaliação de qualidade de vida;
• O benefício na redução de hipoglicemias com a insulina degludec foi de pequena magnitude, de significância clínica questionável;

Pílula do Clube: A insulina degludec determinou controle glicêmico (níveis de HbA_1c) não inferior ao grupo de insulina glargina em pacientes virgens de insulina. Considerando-se as limitações do estudo, o perfil de pacientes selecionados e a pequena significância clínica das diferenças encontradas, não parece haver vantagens em usar insulina degludec ao invés de insulina glargina em pacientes com diabetes tipo 2 virgens de insulina.

Comentário do Clube de Revista de 15/10/2012

Effect of Tight Glucose Control with Insulin on the Thyroid Axis of Critically Ill Children and Its Relation with Outcome

Marijke Gielen, Dieter Mesotten, Pieter J. Wouters, Lars Desmet, Dirk Vlasselaers, Ilse Vanhorebeek, Lies Langouche,

 and Greet Van den Berghe

JCEM 2012, 97: 3569-3576

http://jcem.endojournals.org/content/97/10/3569.long

            Nesta subanálise de um ECR foi avaliada a influência do controle glicêmico estrito no eixo tireoidiano e a relação desta interação com a chance de alta da UTI em crianças criticamente doentes. Dessa forma, foram analisados dados de 588 pacientes admitidos em UTI por diversas indicações – 80% pós-operatório de cirurgia cardíaca – randomizados para controle glicêmico estrito (alvo de 50-80 mg/dL para crianças < 1 ano e de 70-100 mg/dL para crianças entre 1-16 anos) ou controle glicêmico usual (alvo 180-215 mg/dL). Ambos os grupos foram tratados com insulina humana – Actrapid HM ® – quando a glicemia passava do limite superior do alvo para a estratégia. Foi avaliada a influência dos níveis dos hormônios tireoidianos no desfecho de interesse: chance de alta breve da UTI. Observou-se uma redução mais acentuada na relação T3/rT3 no grupo de tratamento intensivo. Além disso, esta redução na ativação de T4 em T3 foi associada com uma maior chance de alta breve da UTI, após ajuste para diversas variáveis. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• A análise proposta não foi pré-especificada e não se encontra descrita no registro do estudo;
• A faixa etária dos pacientes incluídos foi muito ampla (0 – 18 anos);
• Trata-se de uma amostra composta principalmente de pacientes com menos de 1 ano e submetidos à cirurgia cardíaca;
• O alvo da estratégia intensiva parece ser muito rigoroso, mesmo em se tratando de crianças sem diabetes prévio;
• A avaliação dos valores de TSH em 3 dias é questionável, uma vez que este hormônio demora semanas para alterar-se após uma mudança no eixo hipotálamo-hipófise-tireóide;

Pílula do Clube: A hipótese de um efeito benéfico na redução da ativação (produção de T3) e aumento da inativação do T4 (conversão a sua forma inativa, rT3) é sugerida neste estudo. Este trabalho serve como gerador de hipóteses, mas seus achados não são robustos o suficiente para estabelecer relação causal entre redução da ativação/aumento da inativação de T4 no doente agudo e evolução clínica destes pacientes.

Comentário do Clube de Revista de 08/10/2012

Effect of Tight Blood Glucose Control Versus Conventional Control in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review with Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

Anna Maria Buehler, Alexandre Biasi Cavalcanti, Otavio Berwanger, Mabel Figueiro, Lígia Nasi Laranjeira, Ana Denise Zazula, Bruno Kioshi, Diogo G. Bugano, Eliana Santucci, Grazielle Sbruzzi, Helio Penna Guimaraes, Vitor Oliveira Carvalho, Silvana Auxiliadora Bordin

Cardiovascular Therapeutics, 2011. [Epub ahead of print]

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5922.2011.00308.x/abstract;jsessionid=8E80851A692AE5BA94C2D80B0232F66C.d01t02

Nesta revisão sistemática com metanálise, avaliou-se o efeito do controle intensivo da glicemia em pacientes com diabete melito tipo 2 (DM2) sobre a mortalidade total e cardiovascular, complicações microvasculares e hipoglicemias. Foram selecionados ECRs controlados que comparassem duas estratégias de controle glicêmico (estrito vs. convencional) em pacientes com DM2 com ou sem doença cardiovascular prévia. Foram incluídos 6 ECRs (UKPDS, Kumamoto, VADT, VACSDM, ADVANCE, ACCORD), totalizando 27.654 pacientes, idade média de 48 a 66 anos, HbA1c basal entre 7 e 9,4%. Para os desfechos mortalidade geral e cardiovascular não houve diferença entre os grupos, bem como para AVC não fatal e amputação. O tratamento intensivo esteve associado com uma menor taxa de infarto não fatal (RR 0,85, IC95% 0,76 – 0,95), menor incidência de neuropatia e menor progressão de retino e nefropatia. Por outro lado, a taxa de hipoglicemias graves foi maior no controle intensivo (RR 2,39, IC95% 1,79 – 3,18). Na análise de subgrupos (análise de sensibilidade), destaca-se o aumento de mortalidade com tratamento intensivo nos estudos que usaram principalmente rosiglitazona (ACCORD e VADT). Durante a discussão do Clube de Revista os seguintes pontos foram:

• A revisão sistemática parece ter sido realizada corretamente; foram divulgados os termos e resultados das pesquisas em detalhe;
• O gráfico de funnel plot não foi apresentado;
• Os estudos incluídos eram em geral de boa qualidade metodológica;
• A heterogeneidade para o desfecho mortalidade geral foi moderada (I² = 50%) e, na análise de sensibilidade, o único fator que aumentou a mesma foi uso de rosiglitazona no grupo tratamento intensivo;
• Os resultados foram apresentados de maneira clara, porém a conclusão do estudo é algo confusa e não condizente com os resultados da revisão sistemática e metanálise.

Pílula do Clube: controle glicêmico intensivo em pacientes com DM2 não se associa com redução de mortalidade geral e cardiovascular, mas com redução de complicações microvasculares e infarto não fatal, às custas de um maior risco de hipoglicemias graves. Esse resultado reforça a recomendação de que as metas glicêmicas devam individualizadas.

Comentário do Clube de Revista de 01/10/2012

Testosterone Supplementation in Heart Failure

A Meta-Analysis

Mustafa Toma, Finlay A. McAlister, Erin E. Coglianese, Venkatesan Vidi, Samip Vasaiwala, Jeffrey A. Bakal, Paul W. Armstrong, Justin A. Ezekowitz.

Circulation: Heart Failure 2012;5:315-321

http://circheartfailure.ahajournals.org/content/early/2012/04/17/CIRCHEARTFAILURE.111.965632.abstract

Nesta revisão sistemática com metanálise, foi estudado o efeito da reposição de testosterona sobre a capacidade de exercício em pacientes com insuficiência cardíaca (IC). Para isso, foram selecionados ECRs controlados por placebo que avaliaram o uso de testosterona em diferentes formulações em pacientes (homens ou mulheres) com IC com disfunção sistólica. Foram incluídos 4 ECRs, totalizando 199 pacientes, 84% deles hipertensos, com idade media de 62 anos, classe funcional II e III (90%) e fração de ejeção média entre 28-35%. O desempenho físico foi avaliado através do teste da caminhada de 6 minutos (TC6M) ou ergometria. Após padronização dos resultados para diferentes métodos de avalição do desempenho físico, o tratamento com testosterona foi associado com aumento significativo da capacidade de exercício de 0,5 (IC95% 0,1 – 0,96) desvio padrão em relação ao grupo placebo (em média 54 metros nos estudos que utilizaram TC6M ou 49 metros nos que utilizaram ergometria). Os pacientes tratados com testosterona apresentaram maior chance de reduzir de classe funcional (OR 4,9, IC95% 1,6 – 16,8), discreta melhora de parâmetros metabólicos (glicemia, HOMA-IR), bem como discreto aumento do PSA. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

• Foi usada restrição de idioma, o que, dado o pequeno número de estudos, pode ter deixado algum estudo relevante de fora desta análise. Além disso, não foi realizada análise de viés de publicação (não foi apresentado funnel plot);
• Mesmo no material suplementar não foram apresentados os termos utilizados na busca dos estudos;
• Os autores descrevem que estudos não apresentaram heterogeneidade, porém o valor do I² não foi apresentado;
• Os pacientes incluídos não apresentavam hipogonadismo;
• A dose e via de testosterona administrada foi bastante variável, mas de uma forma geral, muito próxima a usada em pacientes com hipogonadismo;
• Não foram avaliados e descritos de forma adequada os efeitos adversos do uso de testosterona;
• A testosterona também foi benéfica no estudo que incluiu apenas mulheres, reforçando o resultado da metanálise;

Pílula do Clube: O uso de testosterona em paciente com IC e disfunção sistólica parece promissor, em especial para melhora de sintomas. Entretanto, o pequeno tamanho dos estudos realizados até o momento e as dúvidas em relação à segurança deste tratamento não autorizam a sua utilização na prática clínica.

Comentário do Clube de Revista de 24/09/2012

Incidence of diabetic retinopathy in people with type 2 diabetes mellitus attending the Diabetic Retinopathy Screening Service for Wales: retrospective analysis

R L Thomas, F Dunstan, S D Luzio, S Roy Chowdury, S L Hale, R V North, R L Gibbins, D R Owens

BMJ 2012; 344:e874

http://www.bmj.com/content/344/bmj.e874

            Nesta análise retrospectiva foi avaliada a segurança de rastreamento menos frequente de retinopatia diabética em pacientes com DM tipo 2. Foram analisados dados de 57.199 pacientes com DM do tipo 2 sem retinopatia na avaliação basal em acompanhamento no programa nacional de rastreamento de retinopatia diabética do país de Gales ao longo de 4 anos; foram excluídos pacientes com DM tipo 1, diagnóstico de DM com idade menor que 30 anos e DM de tipo indeterminado no encaminhamento. O desfecho de interesse foi a incidência anual de retinopatia avaliada por fotografias digitais, em especial retinopatia com necessidade de referenciamento (maculopatia, retinopatia pré-proliferativa e retinopatia proliferativa). Dentre os pacientes inicialmente avaliados, 13% não tiveram informações no seguimento (perda de seguimento ou morte). A incidência cumulativa de retinopatia referenciável foi de 0,2%, 0,48%, 0,81% e 1,2% no primeiro, segundo, terceiro e quarto anos, respectivamente; já a incidência cumulativa de qualquer retinopatia foi de 12,4%, 21,6%, 29,4% e 30% no primeiro, segundo, terceiro e quarto anos, respectivamente. Essas taxas foram marcadamente maiores em pacientes que usavam insulina, com uma incidência cumulativa de retinopatia referenciável em 4 anos de 2,8%. Maior tempo de DM, maior idade no diagnóstico de DM (> 70 anos), tratamento farmacológico (drogas orais ou insulina) estiveram associados com maior risco de desenvolvimento de retinopatia. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Os pacientes incluídos parecem pertencer a um grupo de menor risco de complicações (curta duração de doença);
• A taxa de perdas de 13% não parece ter comprometido o resultado do estudo;
• Os dados só podem ser generalizados para pacientes com acompanhamento regular e com curta duração do DM.

Pílula do Clube: em pacientes com DM tipo 2 de curta duração com ausência de retinopatia em avaliação inicial parece ser seguro realizar a reavaliação com um intervalo de tempo maior que 12 meses. Pacientes de maior risco (usuários de insulina, DM há mais de 10 anos e idade ao diagnóstico acima dos 70 anos) devem seguir as recomendações vigentes de rastreamento anual.

Comentário do Clube de Revista de 17/09/2012

Effect of Inhaled Glucocorticoids in Childhood on Adult Height

CAMP Research Group

NEJM 2012; 367: 904-912.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1203229

            Neste estudo observacional (seguimento de um ECR publicado em 2000) foi avaliada a segurança em longo prazo do uso de corticosteroides inalatórios em pacientes com asma. Para isso, foram analisados dados de 1041 pacientes randomizados para três grupos: corticoide inalatório (budesonida 200 mcg, 2 vezes ao dia, n=311), cromoglicato (nedocromil 8mg, 2 vezes ao dia; n=312) e placebo (n=412). Após o ECR, com seguimento de 4,3 anos, os pacientes recebiam tratamento a critério do seu médico assistente e foram incluídos nessa fase observacional do estudo, com duração de mais 9,1 anos. O desfecho de interesse foi desenvolvimento físico e sexual (desfecho secundário do estudo principal). O grupo budesonida apresentou altura final 1,2 cm menor que o grupo placebo; não houve diferença entre os grupos nedocromil e placebo. A diferença na altura final no grupo budesonida foi maior nas meninas e ocorreu às custas de uma diminuição na velocidade de crescimento nos primeiros anos, sem recuperação após. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Trata-se de uma análise de uma fase observacional após um ECR, portanto apenas nos primeiros 4,3 anos os tratamentos foram diferentes;
• Os métodos e desfechos de interesse não foram claramente descritos, mesmo no artigo original;
• A taxa de perdas foi baixa;
• Apesar de haver uma diferença entre os grupos, esta foi de magnitude clínica pequena. Além disso, todos os grupos atingiram a altura alvo predita no início do estudo.

Pílula do Clube: O uso de corticoides inalatórios parece comprometer de maneira discreta, mas significativa a altura final. A diferença nos resultados entre meninos e meninas ainda deve ser mais bem explorada.

Comentário do Clube de Revista de 10/09/2012

Comparison of Novel Risk Markers for Improvement in Cardiovascular Risk Assessment in Intermediate-Risk Individuals

Joseph Yeboah, Robyn L. McClelland, Tamar S. Polonsky, Gregory L. Burke, Christopher T. Sibley, Daniel O’Leary, Jeffery J. Carr, David C. Goff, Philip Greenland, David M. Herrington 

JAMA 2012;308(8):788-795

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1352110

            Nesta análise da coorte do estudo MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) foi avaliado o potencial benefício adicional de marcadores de risco cardiovascular emergentes na melhora da predição de eventos cardiovasculares e coronarianos em indivíduos de risco cardiovascular intermediário. Para isso foram analisados os dados de 1330 indivíduos participantes deste estudo, selecionados de um total de 6814, com escore de Framingham intermediário (>5% e < 20%), excluídos aqueles com diabetes melito, e com doença cardíaca conhecida. Os indivíduos incluídos deveriam necessariamente ter, além da avaliação clínica (incluindo história familiar de doença cardíaca) e laboratorial básica, avaliação de PCR ultra-sensível, escore de cálcio coronariano, índice tornozelo-braquial, espessura íntima-média da carótida, função endotelial (dilatação mediada por fluxo). O seguimento médio foi de 7,6 anos. Foi analisado então o benefício, através da área sob a curva ROC – AUC – e do índice de melhora da reclassificação global – NRI, de adicionar os dados clínico-laboratoriais acima ao escore de Framingham (AUC 0,623) para predição de doença coronariana e cardiovascular. O escore de cálcio coronariano apresentou o melhor desempenho (AUC 0,784 e NRI 0,659) para predição de eventos coronarianos, seguido da história familiar (AUC 0,675 e NRI 0,160). Os resultados para eventos cardiovasculares seguiram a mesma tendência. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Foram incluídos apenas pacientes com dados completos, sem descrição do número e características dos não incluídos, ou comparação dos incluídos com os não incluídos;
• Avaliação quanto à segurança dos métodos, bem como custo, não fazia parte desse estudo, mas são fatores importantes a serem considerados em estudos que visam medidas de prevenção primária;
• A maioria dos dados foi incluído como variável contínua nos modelos, dificultando a aplicabilidade dos resultados na prática clínica;

Pílula do Clube: O escore de cálcio coronariano parece aumentar a capacidade de reclassificação de indivíduos de risco intermediário, entretanto não foi avaliada a segurança e o custo de tal estratégia. História familiar mostrou ser um fator prognóstico importante a ser considerado adicionalmente ao escore de Framingham.

Comentário do Clube de Revista de 03/09/2012

Development and validation of a tool for identifying women with low bone mineral density and low-impact fractures: the São Paulo Osteoporosis Risk Index (SAPORI)

M. M. Pinheiro, E. T. Reis Neto, F. S. Machado, F. Omura, 

J. Szejnfeld, V. L. Szejnfeld

Osteoporos Int (2012) 23:1371–1379

http://www.unifesp.br/dmed/reumato/sapori

            Neste estudo de coorte foi testado o desempenho do São Paulo Risk Index (SAPORI) na predição de baixa densidade mineral óssea e fraturas ósseas de baixo impacto. Este escore foi derivado de um estudo de coorte anterior (SAPOS) que incluiu 4332 mulheres. No estudo atual, o escore foi testado em uma segunda coorte de 1915 mulheres. Nos dois estudos, todas a mulheres foram avaliadas com questionários e submetidas à densitometria mineral óssea (DMO). Os fatores de risco identificados na análise multivariada foram baixo peso corporal, idade avançada, etnia caucasiana, história familiar de fratura de quadril, tabagismo ativo e uso crônico de glicocorticóides. Os fatores protetores identificados foram uso de terapia de reposição hormonal e atividade física regular no último ano. Com estes fatores foi construída a ferramenta SAPORI que tinha como objetivo predizer baixa DMO (escore T ≤ -2,0 em fêmur e coluna) e fraturas de baixo impacto. Como resultado principal, esta nova ferramenta foi capaz de predizer a baixa DMO no fêmur com sensibilidade de 91%, especificidade de 52% e área sob a curva (AUC) ROC de 0,83. Para a predição de DMO na coluna a sensibilidade foi de 81%, a especificidade de 50% e a AUC ROC de 0,72. Em relação à predição de fraturas esse valores foram de 71%, 52% e 0,68, respectivamente. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Não fica claro no artigo da coorte (SAPOS) e no artigo da validação do SAPORI como as pacientes foram recrutadas; a elevada prevalência de osteoporose e osteopenia na amostra dos dois estudos sugere que as pacientes não tenham sido selecionadas aleatoriamente de uma população saudável e possivelmente fosse mulheres encaminhadas para realização de DMO, resultando num viés de seleção importante;
• O valor de sensibilidade para identificação de fraturas (desfecho clínico relevante) é regular (71%), assim como a AUC (0,68);

Pílula do Clube: os fatos da seleção de pacientes não adequadamente descrita (com possível grave viés de seleção) e sensibilidade moderada na identificação de fraturas limitam o uso do SAPORI na prática clínica.