Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study

Mahshid Dehghan, Andrew Mente, Xiaohe Zhang, Sumathi Swaminathan, Wei Li, Viswanathan Mohan, Romaina Iqbal, Rajesh Kumar, Edelweiss Wentzel-Viljoen, Annika Rosengren, Leela Itty Amma, Alvaro Avezum, Jephat Chifamba, Rafael Diaz, Rasha Khatib, Scott Lear, Patricio Lopez-Jaramillo, Xiaoyun Liu, Rajeev Gupta, Noushin Mohammadifard, Nan Gao, Aytekin Oguz, Anis Safura Ramli, Pamela Seron, Yi Sun, Andrzej Szuba, Lungiswa Tsolekile, Andreas Wielgosz, Rita Yusuf, Afzal Hussein Yusufali, Koon K Teo, Sumathy Rangarajan, Gilles Dagenais, Shrikant I Bangdiwala, Shofiqul Islam, Sonia S Anand, Salim Yusuf, on behalf of the show Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators

Lancet 2017: S0140-6736(17)32252-3

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32252-3/fulltext

Trata-se de estudo de coorte prospectiva cujo objetivo foi avaliar o consumo de gorduras e carboidratos e desfechos cardiovasculares e mortalidade. A coleta de dados ocorreu entre 2003 e 2013. Foram incluídos indivíduos entre 35 e 70 anos de 18 países, abrangendo cinco continentes.  Foram recrutados 135.335 participantes e excluídos pacientes com doença cardiovascular (DCV) prévia.  No início do estudo foram aplicados questionários de estilo de vida, avaliação socioeconômica, história médica, e um QFQ (questionário de frequência alimentar) validado para o país em questão. Os indivíduos foram avaliados no basal e 3, 6 e 9 anos quanto ao peso, altura e relação cintura e quadril. Eram feitas ligações anuais para avaliação dos desfechos do estudo. Os desfechos primários foram mortalidade total e eventos cardiovasculares maiores. Os desfechos secundários foram IAM, AVC, mortalidade por DCV e mortalidade por doenças não cardiovasculares. Na análise estatística todos os modelos foram ajustados para sexo, idade, educação, tabagismo, atividade física, diabetes, se rural ou urbano e ingestão energética diária. Nos modelos foram comparados os quintis de consumo de cada macronutriente. Durante o acompanhamento de uma média de 7, 4 anos foram documentadas 5.796 mortes e 4.784 eventos cardiovasculares maiores. Quando avaliado o 1º vs. O 5º quintil de consumo de carboidrato observou-se maior risco de mortalidade (HR 1,28 IC95% 1,12-1,46) naqueles que ingeriam mais carboidratos, sem, no entanto, haver maior número de eventos cardiovasculares maiores e mortes por doença cardiovascular nesta comparação. O maior consumo de gordura se associou com diminuição de mortalidade geral e mortalidade por causa não cardiovascular [5º vs. 1º quintil (HR 0,77 IC95% 0,67–0,87). Considerando os tipos de gorduras, todas se associaram com menor mortalidade geral e por causas não cardiovasculares: gordura saturada (HR 0,86 IC95% 0,76-0,89); monoinsaturada (HR 0,81 IC95% 0,71-0,92); polinsaturada (HR 0,80  IC95% 0,71-0,89). Não houve modificação do risco de infarto agudo do miocárdio e morte por doenças cardiovasculares. Durante o Clube de Revistas, os seguintes pontos foram discutidos:

·         O estudo não avaliou em separado os tipos de carboidratos consumidos, portanto o dado de aumento de mortalidade quando ingestão de > 60 % da dieta em carboidrato pode refletir o consumo de alimentos de pobre valor nutritivo e não do consumo de carboidratos como um todo;

·         Como a análise não foi corrigida para status socioeconômico, não se pode excluir que indivíduos com menor poder aquisitivo, oriundos de países mais pobres, consumiam mais este nutriente e de terem tido maior mortalidade não pela dieta em si, mas pelo contexto em geral de desigualdade social e econômica (viés de confusão);

·         O consumo de gorduras saturadas não se associou a piora de desfechos cardiovasculares, mas se associou a menor mortalidade. Tal dado é contrário às recomendações atuais das diretrizes, que recomendam ingestão de gorduras saturadas de menos de 10 % da ingestão de gorduras totais;

·         Reforça a hipótese de que viés de confusão (fator socioeconômico) foi responsável pelos achados o fato de não ter havido maior mortalidade por causas cardiovasculares acompanhando a redução de mortalidade geral. Tal dado desafia plausibilidade biológica esperada, de que a redução de mortalidade ocorreria às custas de menor mortalidade cardiovascular pelas alterações lipídicas induzidas pela dieta;

·         Não foram feitas correções estatísticas para outros tipos de comorbidades que pudessem comprometer o padrão alimentar.

Pílula do Clube: Dieta rica em gorduras (35%) se associou à redução de mortalidade geral sem alteração de mortalidade cardiovascular, independente do tipo de gordura ingerida. O consumo excessivo de carboidratos (> 60%), que pode estar associado a piores condições socioeconômicas, se associou com aumento da mortalidade geral.

Discutido no Clube de Revista de 04/09/2017.

Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease

Marc S. Sabatine, Robert P. Giugliano, Anthony C. Keech, Narimon Honarpour, Stephen D. Wiviott, Sabina A. Murphy, Julia F. Kuder, Huei Wang, Thomas Liu, Scott M. Wasserman, Peter S. Sever, and Terje R. Pedersen, for the FOURIER Steering Committee and Investigators

N Engl J Med 2017, 376:1713-1722

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615664

Os inibidores da PCSK9 são uma nova classe de medicamentos que promovem a redução do LDL colesterol. Alguns estudos demonstram que pacientes com mutações no sequenciamento da PCSK9 apresentam menores níveis de LDL e menor incidência de doença coronariana. O FOURIER é um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, em 49 países, que avaliou a redução de eventos cardiovasculares em pacientes de alto risco cardiovascular com o uso de Evolocumab, um inibidor da PCSK9. Foram avaliados 27.564 adultos, com doença aterosclerótica evidente e LDL ≥ 70 mg/dL ou colesterol não-HDL ≥ 100 mg/dL que vinham em uso de estatinas de elevada ou moderada potência. Foram randomizados para receber Evolocumab 140mg subcutâneo a cada 2 semanas ou 420 mg mensal no grupo intervenção ou placebo no grupo controle. O desfecho primário foi um composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral (AVC), hospitalização por angina instável e revascularização coronariana. O desfecho secundário compreendeu os mesmos 3 primeiros eventos do desfecho primário. Na análise por intenção de tratar, com 48 semanas de tratamento, o Evolocumab determinou redução em 59% (P<0,001) no LDL colesterol, levando a uma redução média de 92 mg/dL para 30 mg/dL. Houve redução de 15% no desfecho primário com Evolocumab (RR 0,85; IC95% 0,79-0,92; P<0,001); e de 20% no desfecho secundário (RR 0,80; IC95% 0,73-0,88; P<0,001), chegando a um NNT de 74 pacientes em 2 anos de tratamento. O Evolocumab não determinou redução de morte cardiovascular ou morte por qualquer causa. Considerando os eventos isoladamente analisados (IM, AVC, revascularização coronariana), houve proteção no grupo do Evolocumab, entretanto os valores de P devem ser considerados exploratórios. Em relação aos eventos adversos, apenas reação no local de injeção foi mais frequente no grupo intervenção. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

·         O estudo não deixa claramente descrito o N de pacientes buscados antes de serem selecionados para inclusão no estudo;

·         O cálculo amostral foi baseado no desfecho secundário;

·         No grupo Evolocumab, havia uma maior porcentagem de pacientes fazendo uso de aspirina e inibidores da P2Y12, com diferença estatisticamente significativa;

·         Apesar de os inibidores de PCSK9 levarem a uma diminuição de LDL e também a uma diminuição de eventos cardiovasculares, não é possível inferir que esse último é uma consequência do primeiro;

·         O estudo em questão não permite, através de seus resultados, indicar metas mais rigorosas para o controle do LDL.

Pílula do clube: Pacientes de alto risco cardiovascular, já em tratamento otimizado com estatinas, apresentam benefício no uso de inibidores da PCSK9 para redução de LDL e para redução de eventos cardiovasculares, porém sem redução de mortalidade.

Discutido no Clube de Revista de 28/08/2017.

Treatment Deintensification Is Uncommon in Adults with Type 2 Diabetes Mellitus: A Retrospective Cohort Study

Finlay A. McAlister, Erik Youngson, Dean T. Eurich

Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2017,10:e003514.

http://circoutcomes.ahajournals.org/content/10/4/e003514.long

Desintensificação de terapia hipoglicemiante em indivíduos com DM2 com critérios para tal, objetivando menos danos aos mesmos, é tendência atual. O estudo é uma coorte retrospectiva com dados da Optum Insight de 2004 a 2010, buscando avaliar se o nível de HbA1c e o estado de saúde previam a desintensificação do tratamento para DM. Foram incluídos pacientes com DM2 recentemente diagnosticado, em tratamento ativo, idade ≥ 20 anos com pelo menos uma internação, com uma medição de HbA1c, e com dados de comorbidades que permitissem avaliar seu estado de saúde (N = 99.694). Tais indivíduos foram classificados em 4 categorias de controle glicêmico (HbA1c < 6%, 6-6,4%, 6,5-7,5% ou > 7,5%) e 3 categorias com base no estado de saúde (relativamente saudável, múltiplas comorbidades ou frágeis) e avaliou-se se estas categorias se associavam à descontinuação ou redução de dose de pelo menos um hipoglicemiante. Desintensificação foi definida como a descontinuação/redução da dose de pelo menos um hipoglicemiante nos 120 dias após a medida da HbA1c e, para insulina, foi definida como passar de insulinas de ação curta e longa à ação longa isolada ou descontinuar a mesma. Foram utilizadas ANOVA e χ² para comparar características entre níveis de HbA1c, e modelo de regressão logística para avaliar a interação entre o estado de saúde e a HbA1c.

Embora as taxas de desintensificação de tratamento tenham sido levemente maiores (20.934 – 21%) em pacientes frágeis vs. saudáveis (17.944 – 18%), o tratamento para DM foi reduzido ou descontinuado em menos de 25% de todos os indivíduos, incluindo apenas 21% daqueles com HbA1c < 6%. Não se encontrou um aumento na desintensificação mesmo após 2008, quando foram publicados os resultados do estudo ACCORD (aumento na mortalidade em pacientes em tratamento hipoglicemiante intensivo). Embora a população estudada neste artigo seja mais jovem, ~12% dos participantes foram classificados como frágeis; e, surpreendentemente, foi identificado apenas taxas levemente mais elevadas de desintensificação nessa população, que provavelmente não se beneficia com controle glicêmico intensivo por apresentar maior risco de hipoglicemia. A conclusão deste estudo confirma achados de estudos prévios (Veterans’ Administration – média de idade 66 e 78 anos/OptumLabs Data Warehouse – média de idade 58 anos) em outras populações (média de idade maior – pacientes mais velhos) de que a desintensificação do tratamento para DM é incomum, independentemente do estado da saúde, comorbidades ou nível de controle glicêmico. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·                    Estudo de coorte (observacional) – avaliados fragilidade e estado de saúde usando dados de prontuário, o que pode ter subestimado a avaliação de algumas doenças (como dor crônica, depressão, demência);

·                    Não foi possível avaliar a desintensificação da insulina, pois as prescrições médicas normalmente não especificavam as unidades usadas, o que limita o valor do estudo, já que geralmente o primeiro hipoglicemiante que o médico costuma reduzir é a própria insulina.

Pílula do Clube: A desintensificação de hipoglicemiantes é rara, pelo menos em uma população mais jovem, em pacientes com DM tipo 2 recentemente diagnosticado, havendo tendência ao supertratamento.

Discutido no Clube de Revista de 21/08/2017.

Body- Weight Fluctuation and Outcome in coronary Disease

Sripal Bangalore, Rana Fayyad, Rachel Laskey, David A. DeMicco, Franz H. Messerli, and David D. Waters.

N Engl J Med 2017; 376:1332-1340

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606148

A obesidade fator de risco modificável para doença cardiovascular, porém não se sabe a influência da variabilidade de peso sobre desfechos cardiovasculares. O objetivo deste estudo foi avaliar se a variabilidade de peso em pacientes com doença cardiovascular estabelecida influencia risco de morte e eventos cardiovasculares. Trata-se de análise post-hoc do estudo TNT, o qual comparou o uso de atorvastatina 10mg ou 80 mg em relação a desfechos cardiovasculares. Foram incluídos pacientes que tinham pelo menos duas medidas de peso após o início do estudo e feito seguimento de 4,9 anos com medidas de peso seriadas. Os pacientes tinham doença coronariana estabelecida e idade entre 35 e 75 anos. Diversas medidas e fórmulas foram utilizadas para correção da variabilidade de peso (em detalhe no artigo). O desfecho primário foi um composto de vários eventos cardiovasculares (morte por causa cardiovascular, IAM não fatal, revascularização, angina, ressuscitação de parada cardíaca) e o desfecho secundário um composto de evento coronariano, cerebrovascular, insuficiência cardíaca, doença arterial periférica, e diagnóstico novo de diabetes. Os resultados foram ajustados para confundidores como sexo, idade, raça, diabetes, HAS, tabagismo, DRC e IC, níveis de colesterol e triglicerídeos e tempo de acompanhamento. Os grupos foram divididos em quintis de variabilidade de peso, e comparados os de menor com os de maior variabilidade.

Foram avaliados 9.509 pacientes. Os pacientes do grupo de menor variabilidade eram mais idosos (63,4 vs. 60,4 anos P<0,01), eram menos hipertensos, com menor proporção de homens e com lipídios mais baixos. Quando avaliada como variável contínua, a cada 1,5 kg na variabilidade de peso o paciente apresentava um HR de 1,04 (IC95% 1,02–1,07 P< 0,01) para eventos cardiovasculares e 1,09 (IC95% 1,07-1,12 P< 0,01) para morte. Quando comparado o 1º quintil (0,93 kg) de variação com o 5º quintil (3,86 kg) houve aumento de 84% do risco de eventos cardiovasculares [HR 1,85 (IC95% 1,62-2,11  P<0,01)]. Houve aumento do risco de 124% de morte, de 117% de IAM, de 126% de acidente vascular cerebral quando comparados os grupos de maior e menor variabilidade. Foram discutidos no Clube alguns pontos:

·         O estudo não especificou se esta variação de peso era para cima ou para baixo, logo não podemos inferir se estes pacientes estavam ganhando ou perdendo peso e a consequência disso;

·         O estudo não detalhou os motivos da variação de peso. Uma vez que pacientes mais doentes podem perder peso devido à doença de base, esses pacientes terão piores desfechos quanto a mobimortalidade;

·         O estudo limitou a sua avaliação ao subgrupo de pacientes com doença cardiovascular estabelecida, não se podendo extrapolar estes resultados para outras populações.

Pílula do Clube: Em pacientes com doença cardiovascular estabelecida, a variação de peso associou-se com aumento de doença cardiovascular e morte. Apesar do grande tamanho de efeito observado no estudo, a aplicação desses dados na prática clínica é limitada pelas limitações acima descritas.

Discutido no Clube de Revista de 14/08/2017.

Randomized trial of aromatase inhibitors, growth hormone or combination in pubertal boys with idiopathic short stature

Nelly Mauras, Judith L Ross, Priscila Gagliardi, Y. Miles Yu, Jobayer Hossain, Joseph Permuy, Ligeia Damaso, Debbie Merinbaum, Ravinder J. Singh, Ximena Gaete, Veronica Mericq

J Clin Endocrinol Metab 2016, 101(12):4984-4993.

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/101/12/4984/2765085/Randomized-Trial-of-Aromatase-Inhibitors-Growth?redirectedFrom=fulltext

Trata-se de ensaio clínico randomizado, aberto e com objetivo de avaliar o impacto dos inibidores de aromatase (IA) vs. hormônio do crescimento (GH) vs. tratamento combinado (TC) na estatura final de meninos com baixa estatura idiopática. A amostra foi composta por 76 meninos de 12 a 18 anos, com puberdade iniciada e diagnóstico de baixa estatura idiopática (definida estatura ≤ -2DP, sem causa hormonal, sistêmica ou esquelética + teste de GH > 5 ng/mL e IGF1 e IGFBP3 normais), com potencial para crescer (definido por idade óssea menor que 14 anos e 6 meses) e virgens de tratamento. Foram excluídos aqueles com baixo peso ao nascer. Tais pacientes foram randomizados 1:1:1 para receber tratamento com GH (dose média de 0,12 UI/Kg/dia) ou IA (anastrazol 1mg ou letrozol 2,5 mg) ou TC por 24 meses. Ao final deste período, os pacientes que ainda tinham potencial de crescimento foram convidados a manter o tratamento por mais 12 meses; destes, 19 completaram o tratamento no total de 36 meses. Setenta e um pacientes foram seguidos até a estatura quase-final. Os pacientes apresentavam no baseline estatura média de 144,8 cm (-2,3 DP) e altura alvo de 171,1 cm. Foi conduzida análise por intenção de tratar e por protocolo; não foi descrito de forma clara no artigo se foi realizado o cálculo amostral. O desfecho primário cadastrado no ClinicalTrials.gov foi mudança na estatura predita baseada na idade óssea ao final de 24 meses, porém tal desfecho não aparece descrito no estudo.

A estatura quase-final aos 24 meses, avaliada por intenção de tratar, foi maior no grupo TC, porém sem significância estatística (GH 164,8 cm vs. IA 164,1 cm vs. TC 166,9 cm; P=0,19 entre os grupos). Já em relação ao ganho estatural, o grupo TC também apresentou maior acréscimo de centímetros, com significância estatística (GH 20,6 cm vs. IA 18,2 cm vs. TC 22,5 cm; P<0,01 entre os grupos). Em relação à análise após 36 meses, aqueles que mantiveram o tratamento para o qual foram randomizados cresceram mais do que os que optaram por suspender a intervenção ou apresentavam critério de suspensão. Ao final do estudo 10% do grupo IA atingiu a altura alvo familiar, o que ocorreu em 24% do grupo GH e 32% no grupo TC. Não houve diferença nos parâmetros de saúde óssea avaliados pela densitometria óssea ou pelo Rx.  Já em relação à composição corporal se observou redução do percentual de gordura nos grupos que usaram GH tanto de forma isolada ou combinada com IA. Foram discutidos os seguintes aspectos no clube de revista:

·         O fato de não ter havido um grupo controle e ser composto por N pequeno reduz a robustez do estudo;

·         O trabalho apresenta alguns problemas metodológicos como ausência de clareza quanto ao cálculo amostral e a não descrição do desfecho primário conforme registrado no ClinicalTrials.gov.

Pílula do clube: O uso de GH combinado com IA não é superior ao uso das medicações isoladamente quanto à estatura quase-final alcançada em meninos com baixa estatura idiopática em puberdade, mas com potencial de crescimento.

Discutido no Clube de Revista de 07/08/2017.

Population-Based Assessment of Complications Following Surgery for Thyroid Cancer

Papaleontiou M, Hughes DT, Guo C, Banerjee M, Haymart MR

J  Clin Endocrinol Metab 2017, 102(7): 2543–2551

https://academic.oup.com/jcem/article/102/7/2543/3778176/Population-Based-Assessment-of-Complications

Trata-se de estudo retrospectivo para avaliar as taxas de complicações pós-tireoidectomia por câncer de tireoide e identificar população em risco. Com a incidência crescente de câncer de tireóide, mais pacientes são submetidos à tireoidectomia, entretanto estudos de base populacional avaliando as complicações deste procedimento são poucos. Foi realizada revisão do banco de dados SEER-Medicare (Surveillance, Epidemiology, and End Results–Medicare), avaliando complicações gerais no primeiro mês pós-operatório (febre, locais, cardiopulmonares e vasculares) e complicações específicas da cirurgia da tireoide (hipocalcemia/hiparatireoidismo e paralisia de cordas vocais) entre 30 dias e 1 ano após a cirurgia. O critério de inclusão foi tireoidectomia por câncer de tireoide no período entre 1998 e 2011, totalizando 27.912 pacientes. Após avaliação inicial foram excluídos pacientes que não tinham todos os dados necessários e aqueles com complicações específicas somente no primeiro mês pós-operatório (n=12).

Dos 22.855 pacientes avaliados, 1.820 (6,5%) apresentaram complicações gerais e 3.427 (12,3%) desenvolveram complicações específicas. Pacientes com metástases à distância apresentaram 22,9% de complicações específicas. Na análise multivariada, complicações gerais e específicas foram maiores em pacientes acima de 65 anos (OR 2,61 IC95% 2,31- 2,95; OR 3,12 IC95% 2,85 – 3,42), naqueles com escore de Charlson/Deyo maior ou igual a 1 (OR 2,40 IC95% 1,66 – 3,49; OR 1,88 IC95% 1,53 – 2,31), e naqueles com doença regional (OR 1,18 IC95% 1,03 – 1,35; OR 1,31 IC95% 1,19 – 1,45) ou à distância (OR 2,83 IC95% 2,30 – 3,47; OR 1,85 IC95% 1,54 – 2,21). Pacientes submetidos à tireoidectomia total tiveram maior prevalência de complicações específicas quando comparados a pacientes que fizeram lobectomia (OR 1,59 IC95% 1,41-1,8). Aqueles que fizeram esvaziamento cervical também apresentaram mais complicações (OR 1,43 IC95% 1,31-1,57). A discrepância entre estes dado e o previamente relatado na literatura provavelmente se deve a que relatos prévios selecionaram centros de referência com cirurgiões experientes. Há um aumento significativo das complicações específicas de acordo com a extensão cirúrgica (tireoidectomia total vs. lobectomia e esvaziamento de linfonodos cervicais vs. não esvaziamento), reforçando a importância de cirurgias menos invasivas, especialmente em pacientes de baixo risco. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes aspectos:

·                    O estudo reforça a impressão clínica de que as complicações pós-tireoidectomia são mais frequentes do que o relatado previamente;

·                    Tendo em vista que as complicações específicas são maiores quanto maior a extensão cirúrgica e considerando que as diretrizes atuais recomendam lobectomia para pacientes de baixo risco, é importante decisão conjunta da equipe (clínica e cirúrgica) com o paciente, a fim de evitar extensão cirúrgica desnecessária e com maior risco de complicações;

·                    O tratamento de pacientes com alto risco de complicações (idosos, com comorbidades e com doença regional ou à distância) deve ser individualizado, considerando encaminhamento para centros de referência com cirurgiões experientes, o que deve levar a menor morbidade para o paciente.

Pílula do clube: As complicações de tireoidectomia são maiores do que relatado previamente e diretamente relacionadas com a extensão cirúrgica, reforçando a necessidade de individualização e opção por lobectomia, quando indicado.

Discutido no Clube de Revista de 31/07/2017.

Glucose Self-monitoring in Non-Insulin-Treated Patients With Type 2 Diabetes in Primary Care Settings Randomized Trial

Laura A. Young, John B. Buse, Mark A. Weaver, Maihan B. Vu, C. Madeline Mitchell, Tamara Blakeney, Kimberlea Grimm, Jennifer Rees, Franklin Niblock, Katrina E. Donahue, for the Monitor Trial Group

JAMA Intern Med 2017, 177(7):920-929.

http://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2630691

Trata-se de ensaio clínico randomizado, aberto e pragmático desenvolvido em 15 clínicas de atenção primária nos EUA com objetivo de avaliar se a automonitorização da glicose capilar (AMGC) seria efetiva em melhorar o controle glicêmico ou a qualidade de vida em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) não tratados com insulina. Foram incluídos pacientes com DM2, idade ³ 30 anos, HbA1c entre 6,5 e 9,5%, atendidos na atenção primária. Os critérios de exclusão foram: plano de consultar endocrinologista no próximo ano, uso de insulina, plano de iniciar insulina, plano de engravidar ou trocar de cidade, ou outras condições que os colocariam em risco se seguissem o protocolo do estudo. Os desfechos primários foram a mudança da HbA1c e no questionário de qualidade de vida (HRQOL). Os desfechos secundários foram a mudança nos escores de outros questionários relacionados aos sintomas do DM2, autocuidado e satisfação com o tratamento. Os pacientes foram randomizados em um de três grupos: não realizar AMGC, AMGC uma vez ao dia e AMGC uma vez ao dia com recebimento de mensagens automáticas (motivação e educação) de acordo com o valor de glicose capilar medido. O manejo do diabetes era realizado pelo médico da atenção primária, que recebia o sumário dos dados da AMGC e era treinado para as opções de tratamento recomendadas pela American Diabetes Association (ADA). Os pacientes foram avaliados por questionários e HbA1c no início do estudo e 52 semanas após. Os eventos adversos foram monitorados através de alertas de hospitalização/idas à emergência pelo prontuário eletrônico e por entrevista ao fim do estudo.

Foram randomizados 152 pacientes para o grupo sem AMGC, 150 pacientes para fazer AMCG e 148 pacientes para fazer AMGC e receber as mensagens automáticas; 93% completaram o estudo. A média etária foi de 61 anos, proporção maior de mulheres, maioria brancos e com ensino médio ou superior completos, IMC médio de 33 kg/m². A duração média de doença foi de 6 anos, tratada principalmente com metformina (80%) e/ou sulfoniluréia (35%), com HbA1c média de 7,5%. Aproximadamente 75% dos pacientes realizava AMCG antes do estudo. Ao final de 1 ano, não houve mudança na HbA1c entre os grupos: 7,52% no início e 7,55% no fim (grupo sem AMGC); 7,55% no início e 7,49% no fim (grupo com AMCG); 7,61% no início e 7,51% no fim (grupo com AMCG e mensagens). Não houve mudança nos escores de qualidade de vida. Em relação aos desfechos secundários, o único que teve mudança foi o de sumário de atividades de autocuidado nos dois grupos que fizeram AMCG, mas essa diferença deveu-se apenas à presença de medidas de glicose capilar como um dos itens pontuadores neste questionário. Não houve diferença no início de insulina entre os grupos: 8,6% no grupo sem AMGC, 4% no grupo com AMGC e 5,4% no grupo com AMGC e mensagens. Quando se avaliou a HbA1c dos pacientes que tinham dosado ao longo do ano de estudo, encontrou-se redução de 0,3% na HbA1c aos 6 meses nos grupos com AMGC em comparação com o controle, que desapareceu ao final de 12 meses. Não houve diferença na taxa de eventos adversos entre os grupos. Ao longo do estudo, houve redução progressiva na adesão à AMGC nos grupos intervenção, e no grupo controle cerca de 24% relataram uso de AMGC algumas vezes por mês.

As principais limitações do estudo foram: parte dos pacientes não aderiu ao grupo designado (porém análise por protocolo foi semelhante); pouca interação entre médicos assistentes e pesquisadores (ausência de dados sobre as condutas tomadas de acordo com os valores de glicose registrados); o fato de os pacientes serem provenientes de clínicas afiliadas ao mesmo sistema de saúde (reduz capacidade de generalização). Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

A grande maioria dos pacientes utilizava a AMCG antes de entrar no estudo, o que enfraquece a adesão do grupo controle, além de potencialmente reduzir um possível efeito benéfico da intervenção;

·         Os pacientes já apresentavam controle glicêmico razoável (HbA1c média 7,5%) ao entrarem no estudo, o que pode dificultar que qualquer tipo de intervenção terapêutica traga efeito clinicamente significativo na HbA1c;

·         As mensagens automáticas tinham a característica de comunicação unidirecional, sem a possiblidade de interação do paciente com a equipe médica, podendo explicar em parte a ausência de efetividade.

Pílula do clube: A automonitorização de glicose capilar, mesmo em associação com mensagens automáticas de educação/motivação, não resultou em melhora no controle glicêmico ou no escore de qualidade de vida relacionada à saúde entre pacientes com DM2 não tratados com insulina. Esses achados sugerem que esta intervenção não deva ser usada rotineiramente nessa população.

Discutido no Clube de Revista de 24/07/2017.

Effect of Insulin Degludec vs Insulin Glargine U100 on Hypoglycemia in Patients with Type 2 Diabetes: The SWITCH 2 Randomized Clinical Trial

Carol Wysham, Anuj Bhargava, Louis Chaykin, Raymond de la Rosa, Yehuda Handelsman, Lone N. Troelsen, Kajsa Kvist, Paul Norwood

JAMA 2017;318(1):45-56.

http://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2635630

            

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo cego, treat-to-target, crossover com o objetivo de avaliar se o análogo de insulina degludeca está associada a menor risco de hipoglicemia quando comparado com o análogo insulina glargina U100, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Foram incluídos 720 pacientes com DM2 há mais de 26 semanas, em uso de insulina basal associada ou não a antidiabéticos orais (excluídos antidiabéticos com potencial hipoglicemiante), com hemoglobina glicada (HbA1c) ≤ 9,5% e com alto risco para hipoglicemia [definido por hipoglicemia sintomática nas últimas 12 semanas ou hipoglicemia grave nos últimos 12 meses, hipoglicemia assintomática, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de 30 a 59 e uso de insulina há mais de 5 anos]. Tais pacientes foram randomizados 1:1 para receber degludeca ou glargina U100 uma vez ao dia, pela manhã ou à noite, em doses para manter glicemia capilar (GC) em jejum entre 71-90 mg/dL. Foi realizado período de 16 semanas de titulação de dose, seguidos por 16 semanas de manutenção; os pacientes então foram trocados de grupo para receber o outro tipo de análogo, com períodos de titulação e manutenção semelhantes. O desfecho primário foi hipoglicemia geral durante o período de manutenção, definida por hipoglicemia grave ou GC < 56 mg/dL. Foi estabelecido à priori que o desfecho primário só seria avaliado se a HbA1c fosse estatisticamente não inferior no grupo degludeca. Foi conduzida análise por intenção de tratar que mostrou superioridade da degludeca em relação à glargina para o desfecho primário, com redução do risco de hipoglicemia geral sintomática em 30% (IC95% 0,61 a 0,80 P < 0,001), o que correspondeu a -23,66 episódios/pessoa-ano. Análise de sensibilidade por protocolo confirmou tal resultado. Como desfechos secundários foram avaliadas hipoglicemia noturna durante a fase de manutenção, que também foi menos frequente no grupo degludeca (redução de 42% do risco, IC95% 0,46 a 0,74 P < 0,001), e hipoglicemia grave, que foi menor para degludeca apenas quando avaliado todo o período de tratamento (titulação + manutenção), com redução do risco em 51% (IC95% 0,26 a 0,94 P = 0,03). Tais resultados foram acompanhados de controle glicêmico não inferior com o uso de degludeca (HbA1c de 7,06% para degludeca vs. 6,89% para glargina ao final do 1° período e 7,08% vs. 7,11% ao final do 2° período), às custas de menor dose de insulina e sem diferença de peso corporal entre os grupos. Foram discutidos no clube os seguintes aspectos:

·      O estudo foi metodologicamente bem conduzido;

·      Houve uma frequência de hipoglicemia maior no estudo atual quando comparada a estudos prévios semelhantes, provavelmente por um dos critérios de inclusão ser presença de alto risco para hipoglicemia;

·      A redução da hipoglicemia com uso de degludeca quando comparada com glargina U100 foi consistente, com resultado semelhantes para hipoglicemia geral, hipoglicemia noturna e hipoglicemia grave tanto na análise primária quanto na análise de sensibilidade;

·      A população de pacientes selecionada (pacientes com DM2 e alto risco de hipoglicemia) corresponde à minoria dos pacientes com DM2. Além disso, não houve comparação com o uso de insulina NPH (considerada o padrão de tratamento nos pacientes com DM2).

Pílula do clube: Em pacientes com DM tipo 2 e alto risco de hipoglicemia (o que corresponde a uma minoria de pacientes com esta doença), o uso do análogo de insulina degludeca foi associado à redução de 30% do risco de hipoglicemia geral quando comparado com análogo de insulina glargina U100.

Discutido no Clube de Revista de 17/07/2017.

Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes

Steven P. Marso, Darren K. McGuire, Bernard Zinman, Neil R. Poulter, Scott S. Emerson, Thomas R. Pieber, Richard E. Pratley, Poul-Martin Haahr, Martin Lange, Kirstine Brown-Frandsen, Alan Moses, Simon Skibsted, Kajsa Kvist, and John B. Buse, for the DEVOTE Study Group*

N Engl J Med 2017; 377:723-732

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615692

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo-cego, com comparador ativo, multicêntrico, de não-inferioridade, realizado em 438 centros, com objetivo de avaliar a segurança cardiovascular da insulina degludeca comparada com glargina U100 em pacientes com alto risco cardiovascular. Foram incluídos pacientes com DM tipo 2 em tratamento com pelo menos um agente oral ou injetável, HbA1c ≥7% ou <7% em uso de pelo menos 20 UI de insulina basal e com alto risco cardiovascular (≥50 anos e doença cardiovascular e/ou renal estabelecida ou ≥60 anos e pelo menos um fator de risco para doença cardiovascular - microalbuminúria ou proteinúria, hipertensão com hipertrofia ventricular, disfunção sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo e índice tornozelo/braço <0,9). Eram critérios de exclusão: evento cardio ou cerebrovascular nos últimos 60 dias, revascularização cardíaca, cerebral ou periférica planejada, insuficiência cardíaca classe IV, diálise ou taxa de filtração glomerular <30ml/min/1,73m² ou insuficiência hepática.

            O desfecho primário era a ocorrência de morte cardiovascular, infarto não-fatal ou AVC não-fatal. Eram desfechos secundários a taxa e a incidência de hipoglicemia grave. Foram randomizados 7.637 pacientes para receber degludeca + terapia padrão vs. glargina U100 + terapia padrão. Finalizaram o estudo 98% dos pacientes. O tempo médio de observação foi de 1,99 anos, e o tempo de exposição foi de 1,83 anos. A idade média dos pacientes era 65 anos, a duração do DM era em média 16,4 anos e a HbA1c média era 8,4±1,7%. O desfecho primário ocorreu em 8,5% no grupo degludeca versus 9,3% no grupo da glargina (HR 0,91, IC95% 0,78-1,06; P<0,001 para não-inferioridade). O desfecho primário acrescido do desfecho de morte cardiovascular também foi não inferior no grupo intervenção. As análises de subgrupo mostraram que o desfecho continuou sendo não-inferior em ambos os sexos, estratos de idade, peso, função renal, duração do DM, risco cardiovascular e de terapias prévias. Houve, entretanto, melhora nos desfechos a favor do grupo degludeca na África e na Ásia. Houve 752 eventos de hipoglicemia grave confirmados. Houve uma redução de 27% na incidência de hipoglicemias graves no grupo degludeca em relação ao grupo glargina (OR 0,73, IC95% 0,6-0,89, P<0,001 para superioridade). Também houve redução de 40% na taxa de hipoglicemias graves (Rate ratio 0,60, IC95% 0,48-0,76, P<0,001 para superioridade). A taxa de hipoglicemias noturnas graves reduziu em 53% (Rate ratio 0,47, IC95% 0,31-0,73, P<0,001 para superioridade). A HbA1c média, ao final de 24 meses, foi de 7,5% nos dois grupos. Houve uma diferença na glicemia de jejum ao final do estudo de -7,2 mg/dl no grupo degludeca (IC95% -10,3 a -4,1, P<0,001 na análise post-hoc). Não houve diferença no peso, IMC, pressão arterial, frequência cardíaca, função renal e perfil lipídico. Os efeitos adversos foram semelhantes entre os dois grupos. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Chama atenção o fato de microalbuminúria ter sido utilizada como critério de inclusão tão potente quanto outros fatores de risco cardiovascular mais bem estabelecidos – não é aceitável na composiçào de desfechos compostos esse desequilíbrio;

·         O estudo foi o primeiro, entre os estudos avaliando segurança cardiovascular, a atingir controle glicêmico similar. As diferenças eventuais que pudessem surgir entre os tratamentos, portanto, poderiam ser atribuidas mais fortemente ao medicamento de intervenção;

·         A taxa de perdas do estudo foi muito baixa. O fato de serem pacientes em sua maioria já usuários de esquema basal-bolus de insulina pode representar indivíduos com maior necessidade de visitas frequentes ao atendimento de saúde, o que pode ter contribuído para a forte aderência às intervenções;

·         Os efeitos tão diferentes na Ásia e na África levanta a hipótese de alguma violação de protocolo ou diferenças importantes no cuidado desses pacientes, o que pode comprometer a validade externa do estudo;

·         Mesmo com redução significativa dos eventos de hipoglicemia grave no grupo degludeca, não houve maior número de eventos cardiovasculares no grupo glargina, talvez sugerindo que nessa população específica o papel da hipoglicemia no aumento de mortalidade visto em estudos anteriores possa ser menos influente.

Pílula do clube: em pacientes com DM tipo 2 e alto risco para doença cardiovascular, o uso de insulina degludeca foi não-inferior ao uso de insulina glargina em termos de segurança cardiovascular. Houve maior redução de hipoglicemias com a insulina degludeca, podendo esta ser melhor opção em pacientes com DM tipo 2 em uso de esquema basal-bolus que tenham muitas hipoglicemias.

Discutido no Clube de Revista de 10/07/2017.

Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes

Bruce Neal, Vlado Perkovic, Kenneth W. Mahaffey, Dick de Zeeuw, Greg Fulcher, Ngozi Erondu, Wayne Shaw, Gordon Law, Mehul Desai, and David R. Matthews, for the CANVAS Program Collaborative Group

N Engl J Med 2017; 377:644-657

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1611925

A canaglifozina é um inibidor do SGLT-2 com reconhecidos efeitos de reduzir glicemia, peso, e pressão arterial em pacientes com diabetes. Trata-se de um ensaio clínico randomizado com objetivo de reportar desfechos cardiovasculares e renais da canagliflozina usada em pacientes com diabetes tipo 2. O artigo traz dados de dois estudos, CANVAS e CANVAS-R, totalizando 10.142 pacientes. Foram incluídos pacientes com diabetes tipo 2, idade de 30 anos ou mais e história de doença cardiovascular (DCV) sintomática ou com mais de 50 anos e fatores de risco cardiovasculares. Pacientes com taxa de filtração glomerular < 30ml/min foram excluídos do estudo. A randomização foi de 1:1:1 para canaglifozina 100 mg, 300 mg ou placebo. O estudo foi duplamente cegado até o final. O desfecho primário foi um composto de morte por causa cardiovascular, infarto agudo do miocárdio não fatal e AVC não fatal. A idade média dos participantes foi de 63,3 anos, 35% eram mulheres, 65% tinham DCV prévia e uma média de 13 anos de diabetes. O desfecho primário foi menor em pacientes em uso de canagliflozina (HR 0,86 IC95%0,75–0,97 P=0,02 para superioridade). Quando analisados separadamente, não houve benefício nos desfechos morte por qualquer causa (HR 0,87 IC95% 0,72–1,06) e infarto do miocárdio não fatal (HR 0,85 IC95% 0,69-1,05). Quanto aos desfechos renais houve menor progressão da albuminúria (HR 0,73 IC95% 0,67–0,79). Os pacientes em uso de canaglifozina tiveram mais amputações (HR 1,97 IC95% 1,41-2,75) e mais fraturas quando comparados com o placebo (HR 1,26 IC95% 1,04–1,52). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         Apesar do estudo demonstrar benefício quando analisado o desfecho primário não houve benefício quando analisados os desfechos que o compunham separadamente, o que foi diferente do observado com a empagliflozina no ECR EMPA- REG;

·         Maior número de amputações e fraturas nos pacientes que utilizaram canagliflozina são eventos adversos que preocupam e devem ser considerados ao prescrever este medicamento, em especial para pacientes com vasculopatia periférica;

·         A melhora de alguns desfechos pode ser dever também à diminuição da pressão arterial, além da melhora do controle glicêmico.

Pílula do Clube: A canaglifozina demonstrou segurança cardiovascular, contudo não demonstrou benefício com relação ao placebo quando avaliados separadamente os desfechos mortalidade geral, IAM e AVC não fatal. Os pacientes em uso de canagliflozina apresentaram maior número de amputações e fraturas.

Discutido no Clube de Revista de 03/07/2017.

Active surveillance for patients with Papillary Thyroid Microcarcinoma: A single center’s experience in Korea

Kwon H, Oh HS, Kim M, Park S, Jeon MJ, Kim WG, Kim WB, Shong YK, Song DE, Baek JH, Chung KW, Kim TY

Kwon H, Oh HS, Kim M, Park S, Jeon MJ, Kim WG, Kim WB, Shong YK, Song DE, Baek JH, Chung KW, Kim TY

J Clin Endocrinol Metab 2017,102(6):1917-1925.

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/102/6/1917/3061631/Active-Surveillance-for-Patients-With-Papillary?redirectedFrom=fulltext

O microcarcinoma papilar de tireoide (PTMC) é um tumor indolente que geralmente tem um excelente prognóstico, motivo da sugestão de que possa ser acompanhado por vigilância ativa. Trata-se de evitar o tratamento ativo para postergar os efeitos adversos até que o câncer mostre progressão significativa; o paciente fica sob vigilância e acompanhamento frequentes através de exames de imagem e laboratoriais. Quando há progressão ou desejo do paciente, procede-se à cirurgia. A American Thyroid Association em seu último consenso orienta que em casos de tumores de muito baixo risco, onde o paciente apresente alto risco cirúrgico, baixa expectativa de vida ou outras condições médicas/cirúrgicas prioritárias, a cirurgia possa ser postergada e realizada a vigilância ativa.

Este estudo trata de uma coorte retrospectiva, realizada em um centro terciário na Coreia do Sul com o objetivo de avaliar a estrutura de três dimensões dos PTMCs usando ultrassonografia (US) seriada em pacientes sob vigilância ativa. Foram selecionados 192 pacientes, diagnosticados com PTMC e em vigilância ativa por mais de um ano. Esses pacientes não realizaram cirurgia ao diagnóstico devido à recusa em realizar o procedimento, presença de outras malignidades não curadas e/ou alto risco cirúrgico devido a comorbidades. Foram excluídos pacientes com metástases (mtx) para linfonodos (LNF) do compartimento lateral, mtx à distância, evidência clínica de extensão extratireoidiana e variantes agressivas. As USs foram realizados por radiologistas experientes a cada 6 a 12 meses, e foi considerada como aceitável uma variação operador dependente de 13% para o maior diâmetro e 7% para o volume tumoral. Caso fosse evidenciada mtx para LNF, o mesmo era biopsiado por punção por agulha fina e realizada dosagem de tireoglobulina (Tg) no aspirado; se positivos procedia-se à cirurgia com esvaziamento do compartimento central. Foi considerado significativo um aumento ou redução do maior diâmetro a variação ≥ 3mm e para o volume tumoral um aumento acima de 50% em relação ao início da observação.

A mediana de seguimento foi de 30 meses, a média de idade dos pacientes foi de 51,3 anos e 145 pacientes (76%) eram mulheres. A média inicial do maior diâmetro foi de 5,5 mm (59% acima de 5 mm) e o volume de 48,8 mm³. Foi realizada análise do BRAF em 17 pacientes, dos quais seis apresentavam positividade para BRAF^V600E. O tamanho do tumor aumentou em 27 pacientes (14%); 23 mostraram um aumento no volume > 50% sem aumentar o maior diâmetro ≥ 3mm. Um paciente (0,5%) apresentou nova mtx para LNF após três anos do seguimento inicial. Não houve fatores de risco associados com o aumento no tumor (idade, sexo, tireoidite de Hashimoto). Vinte e quatro pacientes (13%) foram submetidos à cirurgia com uma média de 31,2 meses de seguimento e sete desses (29%) apresentavam mtx LNF (todas N1a); nenhum teve recidiva da doença. A ansiedade do paciente foi o principal motivo para a realização da cirurgia (50%); apenas 8 pacientes operaram por aumento do tumor (33%). Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

·         O estudo apresenta algumas limitações: possível viés de seleção (centro único terciário), critérios de inclusão estritos, seguimento relativamente curto, impossibilidade de comparação entre PTMC incidental e clínico, ausência de dosagem de Tg, análise BRAF em poucos pacientes;

·         Um segundo ponto que não foi explicado pelos autores foi o motivo pelo qual pacientes com microcarcinoma papilar foram biopsiados. O atual consenso da ATA não indica PAAF em nódulos < 1cm, mesmo se suspeitos para malignidade. Dessa forma, estes pacientes representam uma população que provavelmente não seria diagnosticada hoje;

·         Não fica claro porque, ao se diagnosticar uma progressão fosse realizada a cirurgia com esvaziamento do compartimento central – conduta altamente invasiva para um paciente que estava em acompanhamento para um tumor de baixo risco.

Pílula do clube: pacientes com PTMC, quando devidamente selecionados e bem acompanhados, podem ser seguidos sem a realização do tratamento cirúrgico, sem implicar em riscos de progressão da doença que possa levar ao óbito ou à persistência de doença. A mudança no volume tumoral parece ser mais sensível em detectar progressão tumoral do que o aumento do maior diâmetro e estudos com maior número de pacientes e maior tempo de seguimento são necessários.

Discutido no Clube de Revista 26/06/2017.