Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes

Steven P. Marso, Darren K. McGuire, Bernard Zinman, Neil R. Poulter, Scott S. Emerson, Thomas R. Pieber, Richard E. Pratley, Poul-Martin Haahr, Martin Lange, Kirstine Brown-Frandsen, Alan Moses, Simon Skibsted, Kajsa Kvist, and John B. Buse, for the DEVOTE Study Group*

N Engl J Med 2017; 377:723-732

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615692

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo-cego, com comparador ativo, multicêntrico, de não-inferioridade, realizado em 438 centros, com objetivo de avaliar a segurança cardiovascular da insulina degludeca comparada com glargina U100 em pacientes com alto risco cardiovascular. Foram incluídos pacientes com DM tipo 2 em tratamento com pelo menos um agente oral ou injetável, HbA1c ≥7% ou <7% em uso de pelo menos 20 UI de insulina basal e com alto risco cardiovascular (≥50 anos e doença cardiovascular e/ou renal estabelecida ou ≥60 anos e pelo menos um fator de risco para doença cardiovascular - microalbuminúria ou proteinúria, hipertensão com hipertrofia ventricular, disfunção sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo e índice tornozelo/braço <0,9). Eram critérios de exclusão: evento cardio ou cerebrovascular nos últimos 60 dias, revascularização cardíaca, cerebral ou periférica planejada, insuficiência cardíaca classe IV, diálise ou taxa de filtração glomerular <30ml/min/1,73m² ou insuficiência hepática.

            O desfecho primário era a ocorrência de morte cardiovascular, infarto não-fatal ou AVC não-fatal. Eram desfechos secundários a taxa e a incidência de hipoglicemia grave. Foram randomizados 7.637 pacientes para receber degludeca + terapia padrão vs. glargina U100 + terapia padrão. Finalizaram o estudo 98% dos pacientes. O tempo médio de observação foi de 1,99 anos, e o tempo de exposição foi de 1,83 anos. A idade média dos pacientes era 65 anos, a duração do DM era em média 16,4 anos e a HbA1c média era 8,4±1,7%. O desfecho primário ocorreu em 8,5% no grupo degludeca versus 9,3% no grupo da glargina (HR 0,91, IC95% 0,78-1,06; P<0,001 para não-inferioridade). O desfecho primário acrescido do desfecho de morte cardiovascular também foi não inferior no grupo intervenção. As análises de subgrupo mostraram que o desfecho continuou sendo não-inferior em ambos os sexos, estratos de idade, peso, função renal, duração do DM, risco cardiovascular e de terapias prévias. Houve, entretanto, melhora nos desfechos a favor do grupo degludeca na África e na Ásia. Houve 752 eventos de hipoglicemia grave confirmados. Houve uma redução de 27% na incidência de hipoglicemias graves no grupo degludeca em relação ao grupo glargina (OR 0,73, IC95% 0,6-0,89, P<0,001 para superioridade). Também houve redução de 40% na taxa de hipoglicemias graves (Rate ratio 0,60, IC95% 0,48-0,76, P<0,001 para superioridade). A taxa de hipoglicemias noturnas graves reduziu em 53% (Rate ratio 0,47, IC95% 0,31-0,73, P<0,001 para superioridade). A HbA1c média, ao final de 24 meses, foi de 7,5% nos dois grupos. Houve uma diferença na glicemia de jejum ao final do estudo de -7,2 mg/dl no grupo degludeca (IC95% -10,3 a -4,1, P<0,001 na análise post-hoc). Não houve diferença no peso, IMC, pressão arterial, frequência cardíaca, função renal e perfil lipídico. Os efeitos adversos foram semelhantes entre os dois grupos. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Chama atenção o fato de microalbuminúria ter sido utilizada como critério de inclusão tão potente quanto outros fatores de risco cardiovascular mais bem estabelecidos – não é aceitável na composiçào de desfechos compostos esse desequilíbrio;

·         O estudo foi o primeiro, entre os estudos avaliando segurança cardiovascular, a atingir controle glicêmico similar. As diferenças eventuais que pudessem surgir entre os tratamentos, portanto, poderiam ser atribuidas mais fortemente ao medicamento de intervenção;

·         A taxa de perdas do estudo foi muito baixa. O fato de serem pacientes em sua maioria já usuários de esquema basal-bolus de insulina pode representar indivíduos com maior necessidade de visitas frequentes ao atendimento de saúde, o que pode ter contribuído para a forte aderência às intervenções;

·         Os efeitos tão diferentes na Ásia e na África levanta a hipótese de alguma violação de protocolo ou diferenças importantes no cuidado desses pacientes, o que pode comprometer a validade externa do estudo;

·         Mesmo com redução significativa dos eventos de hipoglicemia grave no grupo degludeca, não houve maior número de eventos cardiovasculares no grupo glargina, talvez sugerindo que nessa população específica o papel da hipoglicemia no aumento de mortalidade visto em estudos anteriores possa ser menos influente.

Pílula do clube: em pacientes com DM tipo 2 e alto risco para doença cardiovascular, o uso de insulina degludeca foi não-inferior ao uso de insulina glargina em termos de segurança cardiovascular. Houve maior redução de hipoglicemias com a insulina degludeca, podendo esta ser melhor opção em pacientes com DM tipo 2 em uso de esquema basal-bolus que tenham muitas hipoglicemias.

Discutido no Clube de Revista de 10/07/2017.