Body- Weight Fluctuation and Outcome in coronary Disease

Sripal Bangalore, Rana Fayyad, Rachel Laskey, David A. DeMicco, Franz H. Messerli, and David D. Waters.

N Engl J Med 2017; 376:1332-1340

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606148

A obesidade fator de risco modificável para doença cardiovascular, porém não se sabe a influência da variabilidade de peso sobre desfechos cardiovasculares. O objetivo deste estudo foi avaliar se a variabilidade de peso em pacientes com doença cardiovascular estabelecida influencia risco de morte e eventos cardiovasculares. Trata-se de análise post-hoc do estudo TNT, o qual comparou o uso de atorvastatina 10mg ou 80 mg em relação a desfechos cardiovasculares. Foram incluídos pacientes que tinham pelo menos duas medidas de peso após o início do estudo e feito seguimento de 4,9 anos com medidas de peso seriadas. Os pacientes tinham doença coronariana estabelecida e idade entre 35 e 75 anos. Diversas medidas e fórmulas foram utilizadas para correção da variabilidade de peso (em detalhe no artigo). O desfecho primário foi um composto de vários eventos cardiovasculares (morte por causa cardiovascular, IAM não fatal, revascularização, angina, ressuscitação de parada cardíaca) e o desfecho secundário um composto de evento coronariano, cerebrovascular, insuficiência cardíaca, doença arterial periférica, e diagnóstico novo de diabetes. Os resultados foram ajustados para confundidores como sexo, idade, raça, diabetes, HAS, tabagismo, DRC e IC, níveis de colesterol e triglicerídeos e tempo de acompanhamento. Os grupos foram divididos em quintis de variabilidade de peso, e comparados os de menor com os de maior variabilidade.

Foram avaliados 9.509 pacientes. Os pacientes do grupo de menor variabilidade eram mais idosos (63,4 vs. 60,4 anos P<0,01), eram menos hipertensos, com menor proporção de homens e com lipídios mais baixos. Quando avaliada como variável contínua, a cada 1,5 kg na variabilidade de peso o paciente apresentava um HR de 1,04 (IC95% 1,02–1,07 P< 0,01) para eventos cardiovasculares e 1,09 (IC95% 1,07-1,12 P< 0,01) para morte. Quando comparado o 1º quintil (0,93 kg) de variação com o 5º quintil (3,86 kg) houve aumento de 84% do risco de eventos cardiovasculares [HR 1,85 (IC95% 1,62-2,11  P<0,01)]. Houve aumento do risco de 124% de morte, de 117% de IAM, de 126% de acidente vascular cerebral quando comparados os grupos de maior e menor variabilidade. Foram discutidos no Clube alguns pontos:

·         O estudo não especificou se esta variação de peso era para cima ou para baixo, logo não podemos inferir se estes pacientes estavam ganhando ou perdendo peso e a consequência disso;

·         O estudo não detalhou os motivos da variação de peso. Uma vez que pacientes mais doentes podem perder peso devido à doença de base, esses pacientes terão piores desfechos quanto a mobimortalidade;

·         O estudo limitou a sua avaliação ao subgrupo de pacientes com doença cardiovascular estabelecida, não se podendo extrapolar estes resultados para outras populações.

Pílula do Clube: Em pacientes com doença cardiovascular estabelecida, a variação de peso associou-se com aumento de doença cardiovascular e morte. Apesar do grande tamanho de efeito observado no estudo, a aplicação desses dados na prática clínica é limitada pelas limitações acima descritas.

Discutido no Clube de Revista de 14/08/2017.

Randomized trial of aromatase inhibitors, growth hormone or combination in pubertal boys with idiopathic short stature

Nelly Mauras, Judith L Ross, Priscila Gagliardi, Y. Miles Yu, Jobayer Hossain, Joseph Permuy, Ligeia Damaso, Debbie Merinbaum, Ravinder J. Singh, Ximena Gaete, Veronica Mericq

J Clin Endocrinol Metab 2016, 101(12):4984-4993.

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/101/12/4984/2765085/Randomized-Trial-of-Aromatase-Inhibitors-Growth?redirectedFrom=fulltext

Trata-se de ensaio clínico randomizado, aberto e com objetivo de avaliar o impacto dos inibidores de aromatase (IA) vs. hormônio do crescimento (GH) vs. tratamento combinado (TC) na estatura final de meninos com baixa estatura idiopática. A amostra foi composta por 76 meninos de 12 a 18 anos, com puberdade iniciada e diagnóstico de baixa estatura idiopática (definida estatura ≤ -2DP, sem causa hormonal, sistêmica ou esquelética + teste de GH > 5 ng/mL e IGF1 e IGFBP3 normais), com potencial para crescer (definido por idade óssea menor que 14 anos e 6 meses) e virgens de tratamento. Foram excluídos aqueles com baixo peso ao nascer. Tais pacientes foram randomizados 1:1:1 para receber tratamento com GH (dose média de 0,12 UI/Kg/dia) ou IA (anastrazol 1mg ou letrozol 2,5 mg) ou TC por 24 meses. Ao final deste período, os pacientes que ainda tinham potencial de crescimento foram convidados a manter o tratamento por mais 12 meses; destes, 19 completaram o tratamento no total de 36 meses. Setenta e um pacientes foram seguidos até a estatura quase-final. Os pacientes apresentavam no baseline estatura média de 144,8 cm (-2,3 DP) e altura alvo de 171,1 cm. Foi conduzida análise por intenção de tratar e por protocolo; não foi descrito de forma clara no artigo se foi realizado o cálculo amostral. O desfecho primário cadastrado no ClinicalTrials.gov foi mudança na estatura predita baseada na idade óssea ao final de 24 meses, porém tal desfecho não aparece descrito no estudo.

A estatura quase-final aos 24 meses, avaliada por intenção de tratar, foi maior no grupo TC, porém sem significância estatística (GH 164,8 cm vs. IA 164,1 cm vs. TC 166,9 cm; P=0,19 entre os grupos). Já em relação ao ganho estatural, o grupo TC também apresentou maior acréscimo de centímetros, com significância estatística (GH 20,6 cm vs. IA 18,2 cm vs. TC 22,5 cm; P<0,01 entre os grupos). Em relação à análise após 36 meses, aqueles que mantiveram o tratamento para o qual foram randomizados cresceram mais do que os que optaram por suspender a intervenção ou apresentavam critério de suspensão. Ao final do estudo 10% do grupo IA atingiu a altura alvo familiar, o que ocorreu em 24% do grupo GH e 32% no grupo TC. Não houve diferença nos parâmetros de saúde óssea avaliados pela densitometria óssea ou pelo Rx.  Já em relação à composição corporal se observou redução do percentual de gordura nos grupos que usaram GH tanto de forma isolada ou combinada com IA. Foram discutidos os seguintes aspectos no clube de revista:

·         O fato de não ter havido um grupo controle e ser composto por N pequeno reduz a robustez do estudo;

·         O trabalho apresenta alguns problemas metodológicos como ausência de clareza quanto ao cálculo amostral e a não descrição do desfecho primário conforme registrado no ClinicalTrials.gov.

Pílula do clube: O uso de GH combinado com IA não é superior ao uso das medicações isoladamente quanto à estatura quase-final alcançada em meninos com baixa estatura idiopática em puberdade, mas com potencial de crescimento.

Discutido no Clube de Revista de 07/08/2017.

Population-Based Assessment of Complications Following Surgery for Thyroid Cancer

Papaleontiou M, Hughes DT, Guo C, Banerjee M, Haymart MR

J  Clin Endocrinol Metab 2017, 102(7): 2543–2551

https://academic.oup.com/jcem/article/102/7/2543/3778176/Population-Based-Assessment-of-Complications

Trata-se de estudo retrospectivo para avaliar as taxas de complicações pós-tireoidectomia por câncer de tireoide e identificar população em risco. Com a incidência crescente de câncer de tireóide, mais pacientes são submetidos à tireoidectomia, entretanto estudos de base populacional avaliando as complicações deste procedimento são poucos. Foi realizada revisão do banco de dados SEER-Medicare (Surveillance, Epidemiology, and End Results–Medicare), avaliando complicações gerais no primeiro mês pós-operatório (febre, locais, cardiopulmonares e vasculares) e complicações específicas da cirurgia da tireoide (hipocalcemia/hiparatireoidismo e paralisia de cordas vocais) entre 30 dias e 1 ano após a cirurgia. O critério de inclusão foi tireoidectomia por câncer de tireoide no período entre 1998 e 2011, totalizando 27.912 pacientes. Após avaliação inicial foram excluídos pacientes que não tinham todos os dados necessários e aqueles com complicações específicas somente no primeiro mês pós-operatório (n=12).

Dos 22.855 pacientes avaliados, 1.820 (6,5%) apresentaram complicações gerais e 3.427 (12,3%) desenvolveram complicações específicas. Pacientes com metástases à distância apresentaram 22,9% de complicações específicas. Na análise multivariada, complicações gerais e específicas foram maiores em pacientes acima de 65 anos (OR 2,61 IC95% 2,31- 2,95; OR 3,12 IC95% 2,85 – 3,42), naqueles com escore de Charlson/Deyo maior ou igual a 1 (OR 2,40 IC95% 1,66 – 3,49; OR 1,88 IC95% 1,53 – 2,31), e naqueles com doença regional (OR 1,18 IC95% 1,03 – 1,35; OR 1,31 IC95% 1,19 – 1,45) ou à distância (OR 2,83 IC95% 2,30 – 3,47; OR 1,85 IC95% 1,54 – 2,21). Pacientes submetidos à tireoidectomia total tiveram maior prevalência de complicações específicas quando comparados a pacientes que fizeram lobectomia (OR 1,59 IC95% 1,41-1,8). Aqueles que fizeram esvaziamento cervical também apresentaram mais complicações (OR 1,43 IC95% 1,31-1,57). A discrepância entre estes dado e o previamente relatado na literatura provavelmente se deve a que relatos prévios selecionaram centros de referência com cirurgiões experientes. Há um aumento significativo das complicações específicas de acordo com a extensão cirúrgica (tireoidectomia total vs. lobectomia e esvaziamento de linfonodos cervicais vs. não esvaziamento), reforçando a importância de cirurgias menos invasivas, especialmente em pacientes de baixo risco. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes aspectos:

·                    O estudo reforça a impressão clínica de que as complicações pós-tireoidectomia são mais frequentes do que o relatado previamente;

·                    Tendo em vista que as complicações específicas são maiores quanto maior a extensão cirúrgica e considerando que as diretrizes atuais recomendam lobectomia para pacientes de baixo risco, é importante decisão conjunta da equipe (clínica e cirúrgica) com o paciente, a fim de evitar extensão cirúrgica desnecessária e com maior risco de complicações;

·                    O tratamento de pacientes com alto risco de complicações (idosos, com comorbidades e com doença regional ou à distância) deve ser individualizado, considerando encaminhamento para centros de referência com cirurgiões experientes, o que deve levar a menor morbidade para o paciente.

Pílula do clube: As complicações de tireoidectomia são maiores do que relatado previamente e diretamente relacionadas com a extensão cirúrgica, reforçando a necessidade de individualização e opção por lobectomia, quando indicado.

Discutido no Clube de Revista de 31/07/2017.

Glucose Self-monitoring in Non-Insulin-Treated Patients With Type 2 Diabetes in Primary Care Settings Randomized Trial

Laura A. Young, John B. Buse, Mark A. Weaver, Maihan B. Vu, C. Madeline Mitchell, Tamara Blakeney, Kimberlea Grimm, Jennifer Rees, Franklin Niblock, Katrina E. Donahue, for the Monitor Trial Group

JAMA Intern Med 2017, 177(7):920-929.

http://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2630691

Trata-se de ensaio clínico randomizado, aberto e pragmático desenvolvido em 15 clínicas de atenção primária nos EUA com objetivo de avaliar se a automonitorização da glicose capilar (AMGC) seria efetiva em melhorar o controle glicêmico ou a qualidade de vida em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) não tratados com insulina. Foram incluídos pacientes com DM2, idade ³ 30 anos, HbA1c entre 6,5 e 9,5%, atendidos na atenção primária. Os critérios de exclusão foram: plano de consultar endocrinologista no próximo ano, uso de insulina, plano de iniciar insulina, plano de engravidar ou trocar de cidade, ou outras condições que os colocariam em risco se seguissem o protocolo do estudo. Os desfechos primários foram a mudança da HbA1c e no questionário de qualidade de vida (HRQOL). Os desfechos secundários foram a mudança nos escores de outros questionários relacionados aos sintomas do DM2, autocuidado e satisfação com o tratamento. Os pacientes foram randomizados em um de três grupos: não realizar AMGC, AMGC uma vez ao dia e AMGC uma vez ao dia com recebimento de mensagens automáticas (motivação e educação) de acordo com o valor de glicose capilar medido. O manejo do diabetes era realizado pelo médico da atenção primária, que recebia o sumário dos dados da AMGC e era treinado para as opções de tratamento recomendadas pela American Diabetes Association (ADA). Os pacientes foram avaliados por questionários e HbA1c no início do estudo e 52 semanas após. Os eventos adversos foram monitorados através de alertas de hospitalização/idas à emergência pelo prontuário eletrônico e por entrevista ao fim do estudo.

Foram randomizados 152 pacientes para o grupo sem AMGC, 150 pacientes para fazer AMCG e 148 pacientes para fazer AMGC e receber as mensagens automáticas; 93% completaram o estudo. A média etária foi de 61 anos, proporção maior de mulheres, maioria brancos e com ensino médio ou superior completos, IMC médio de 33 kg/m². A duração média de doença foi de 6 anos, tratada principalmente com metformina (80%) e/ou sulfoniluréia (35%), com HbA1c média de 7,5%. Aproximadamente 75% dos pacientes realizava AMCG antes do estudo. Ao final de 1 ano, não houve mudança na HbA1c entre os grupos: 7,52% no início e 7,55% no fim (grupo sem AMGC); 7,55% no início e 7,49% no fim (grupo com AMCG); 7,61% no início e 7,51% no fim (grupo com AMCG e mensagens). Não houve mudança nos escores de qualidade de vida. Em relação aos desfechos secundários, o único que teve mudança foi o de sumário de atividades de autocuidado nos dois grupos que fizeram AMCG, mas essa diferença deveu-se apenas à presença de medidas de glicose capilar como um dos itens pontuadores neste questionário. Não houve diferença no início de insulina entre os grupos: 8,6% no grupo sem AMGC, 4% no grupo com AMGC e 5,4% no grupo com AMGC e mensagens. Quando se avaliou a HbA1c dos pacientes que tinham dosado ao longo do ano de estudo, encontrou-se redução de 0,3% na HbA1c aos 6 meses nos grupos com AMGC em comparação com o controle, que desapareceu ao final de 12 meses. Não houve diferença na taxa de eventos adversos entre os grupos. Ao longo do estudo, houve redução progressiva na adesão à AMGC nos grupos intervenção, e no grupo controle cerca de 24% relataram uso de AMGC algumas vezes por mês.

As principais limitações do estudo foram: parte dos pacientes não aderiu ao grupo designado (porém análise por protocolo foi semelhante); pouca interação entre médicos assistentes e pesquisadores (ausência de dados sobre as condutas tomadas de acordo com os valores de glicose registrados); o fato de os pacientes serem provenientes de clínicas afiliadas ao mesmo sistema de saúde (reduz capacidade de generalização). Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

A grande maioria dos pacientes utilizava a AMCG antes de entrar no estudo, o que enfraquece a adesão do grupo controle, além de potencialmente reduzir um possível efeito benéfico da intervenção;

·         Os pacientes já apresentavam controle glicêmico razoável (HbA1c média 7,5%) ao entrarem no estudo, o que pode dificultar que qualquer tipo de intervenção terapêutica traga efeito clinicamente significativo na HbA1c;

·         As mensagens automáticas tinham a característica de comunicação unidirecional, sem a possiblidade de interação do paciente com a equipe médica, podendo explicar em parte a ausência de efetividade.

Pílula do clube: A automonitorização de glicose capilar, mesmo em associação com mensagens automáticas de educação/motivação, não resultou em melhora no controle glicêmico ou no escore de qualidade de vida relacionada à saúde entre pacientes com DM2 não tratados com insulina. Esses achados sugerem que esta intervenção não deva ser usada rotineiramente nessa população.

Discutido no Clube de Revista de 24/07/2017.

Effect of Insulin Degludec vs Insulin Glargine U100 on Hypoglycemia in Patients with Type 2 Diabetes: The SWITCH 2 Randomized Clinical Trial

Carol Wysham, Anuj Bhargava, Louis Chaykin, Raymond de la Rosa, Yehuda Handelsman, Lone N. Troelsen, Kajsa Kvist, Paul Norwood

JAMA 2017;318(1):45-56.

http://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2635630

            

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo cego, treat-to-target, crossover com o objetivo de avaliar se o análogo de insulina degludeca está associada a menor risco de hipoglicemia quando comparado com o análogo insulina glargina U100, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Foram incluídos 720 pacientes com DM2 há mais de 26 semanas, em uso de insulina basal associada ou não a antidiabéticos orais (excluídos antidiabéticos com potencial hipoglicemiante), com hemoglobina glicada (HbA1c) ≤ 9,5% e com alto risco para hipoglicemia [definido por hipoglicemia sintomática nas últimas 12 semanas ou hipoglicemia grave nos últimos 12 meses, hipoglicemia assintomática, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de 30 a 59 e uso de insulina há mais de 5 anos]. Tais pacientes foram randomizados 1:1 para receber degludeca ou glargina U100 uma vez ao dia, pela manhã ou à noite, em doses para manter glicemia capilar (GC) em jejum entre 71-90 mg/dL. Foi realizado período de 16 semanas de titulação de dose, seguidos por 16 semanas de manutenção; os pacientes então foram trocados de grupo para receber o outro tipo de análogo, com períodos de titulação e manutenção semelhantes. O desfecho primário foi hipoglicemia geral durante o período de manutenção, definida por hipoglicemia grave ou GC < 56 mg/dL. Foi estabelecido à priori que o desfecho primário só seria avaliado se a HbA1c fosse estatisticamente não inferior no grupo degludeca. Foi conduzida análise por intenção de tratar que mostrou superioridade da degludeca em relação à glargina para o desfecho primário, com redução do risco de hipoglicemia geral sintomática em 30% (IC95% 0,61 a 0,80 P < 0,001), o que correspondeu a -23,66 episódios/pessoa-ano. Análise de sensibilidade por protocolo confirmou tal resultado. Como desfechos secundários foram avaliadas hipoglicemia noturna durante a fase de manutenção, que também foi menos frequente no grupo degludeca (redução de 42% do risco, IC95% 0,46 a 0,74 P < 0,001), e hipoglicemia grave, que foi menor para degludeca apenas quando avaliado todo o período de tratamento (titulação + manutenção), com redução do risco em 51% (IC95% 0,26 a 0,94 P = 0,03). Tais resultados foram acompanhados de controle glicêmico não inferior com o uso de degludeca (HbA1c de 7,06% para degludeca vs. 6,89% para glargina ao final do 1° período e 7,08% vs. 7,11% ao final do 2° período), às custas de menor dose de insulina e sem diferença de peso corporal entre os grupos. Foram discutidos no clube os seguintes aspectos:

·      O estudo foi metodologicamente bem conduzido;

·      Houve uma frequência de hipoglicemia maior no estudo atual quando comparada a estudos prévios semelhantes, provavelmente por um dos critérios de inclusão ser presença de alto risco para hipoglicemia;

·      A redução da hipoglicemia com uso de degludeca quando comparada com glargina U100 foi consistente, com resultado semelhantes para hipoglicemia geral, hipoglicemia noturna e hipoglicemia grave tanto na análise primária quanto na análise de sensibilidade;

·      A população de pacientes selecionada (pacientes com DM2 e alto risco de hipoglicemia) corresponde à minoria dos pacientes com DM2. Além disso, não houve comparação com o uso de insulina NPH (considerada o padrão de tratamento nos pacientes com DM2).

Pílula do clube: Em pacientes com DM tipo 2 e alto risco de hipoglicemia (o que corresponde a uma minoria de pacientes com esta doença), o uso do análogo de insulina degludeca foi associado à redução de 30% do risco de hipoglicemia geral quando comparado com análogo de insulina glargina U100.

Discutido no Clube de Revista de 17/07/2017.

Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes

Steven P. Marso, Darren K. McGuire, Bernard Zinman, Neil R. Poulter, Scott S. Emerson, Thomas R. Pieber, Richard E. Pratley, Poul-Martin Haahr, Martin Lange, Kirstine Brown-Frandsen, Alan Moses, Simon Skibsted, Kajsa Kvist, and John B. Buse, for the DEVOTE Study Group*

N Engl J Med 2017; 377:723-732

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615692

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo-cego, com comparador ativo, multicêntrico, de não-inferioridade, realizado em 438 centros, com objetivo de avaliar a segurança cardiovascular da insulina degludeca comparada com glargina U100 em pacientes com alto risco cardiovascular. Foram incluídos pacientes com DM tipo 2 em tratamento com pelo menos um agente oral ou injetável, HbA1c ≥7% ou <7% em uso de pelo menos 20 UI de insulina basal e com alto risco cardiovascular (≥50 anos e doença cardiovascular e/ou renal estabelecida ou ≥60 anos e pelo menos um fator de risco para doença cardiovascular - microalbuminúria ou proteinúria, hipertensão com hipertrofia ventricular, disfunção sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo e índice tornozelo/braço <0,9). Eram critérios de exclusão: evento cardio ou cerebrovascular nos últimos 60 dias, revascularização cardíaca, cerebral ou periférica planejada, insuficiência cardíaca classe IV, diálise ou taxa de filtração glomerular <30ml/min/1,73m² ou insuficiência hepática.

            O desfecho primário era a ocorrência de morte cardiovascular, infarto não-fatal ou AVC não-fatal. Eram desfechos secundários a taxa e a incidência de hipoglicemia grave. Foram randomizados 7.637 pacientes para receber degludeca + terapia padrão vs. glargina U100 + terapia padrão. Finalizaram o estudo 98% dos pacientes. O tempo médio de observação foi de 1,99 anos, e o tempo de exposição foi de 1,83 anos. A idade média dos pacientes era 65 anos, a duração do DM era em média 16,4 anos e a HbA1c média era 8,4±1,7%. O desfecho primário ocorreu em 8,5% no grupo degludeca versus 9,3% no grupo da glargina (HR 0,91, IC95% 0,78-1,06; P<0,001 para não-inferioridade). O desfecho primário acrescido do desfecho de morte cardiovascular também foi não inferior no grupo intervenção. As análises de subgrupo mostraram que o desfecho continuou sendo não-inferior em ambos os sexos, estratos de idade, peso, função renal, duração do DM, risco cardiovascular e de terapias prévias. Houve, entretanto, melhora nos desfechos a favor do grupo degludeca na África e na Ásia. Houve 752 eventos de hipoglicemia grave confirmados. Houve uma redução de 27% na incidência de hipoglicemias graves no grupo degludeca em relação ao grupo glargina (OR 0,73, IC95% 0,6-0,89, P<0,001 para superioridade). Também houve redução de 40% na taxa de hipoglicemias graves (Rate ratio 0,60, IC95% 0,48-0,76, P<0,001 para superioridade). A taxa de hipoglicemias noturnas graves reduziu em 53% (Rate ratio 0,47, IC95% 0,31-0,73, P<0,001 para superioridade). A HbA1c média, ao final de 24 meses, foi de 7,5% nos dois grupos. Houve uma diferença na glicemia de jejum ao final do estudo de -7,2 mg/dl no grupo degludeca (IC95% -10,3 a -4,1, P<0,001 na análise post-hoc). Não houve diferença no peso, IMC, pressão arterial, frequência cardíaca, função renal e perfil lipídico. Os efeitos adversos foram semelhantes entre os dois grupos. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Chama atenção o fato de microalbuminúria ter sido utilizada como critério de inclusão tão potente quanto outros fatores de risco cardiovascular mais bem estabelecidos – não é aceitável na composiçào de desfechos compostos esse desequilíbrio;

·         O estudo foi o primeiro, entre os estudos avaliando segurança cardiovascular, a atingir controle glicêmico similar. As diferenças eventuais que pudessem surgir entre os tratamentos, portanto, poderiam ser atribuidas mais fortemente ao medicamento de intervenção;

·         A taxa de perdas do estudo foi muito baixa. O fato de serem pacientes em sua maioria já usuários de esquema basal-bolus de insulina pode representar indivíduos com maior necessidade de visitas frequentes ao atendimento de saúde, o que pode ter contribuído para a forte aderência às intervenções;

·         Os efeitos tão diferentes na Ásia e na África levanta a hipótese de alguma violação de protocolo ou diferenças importantes no cuidado desses pacientes, o que pode comprometer a validade externa do estudo;

·         Mesmo com redução significativa dos eventos de hipoglicemia grave no grupo degludeca, não houve maior número de eventos cardiovasculares no grupo glargina, talvez sugerindo que nessa população específica o papel da hipoglicemia no aumento de mortalidade visto em estudos anteriores possa ser menos influente.

Pílula do clube: em pacientes com DM tipo 2 e alto risco para doença cardiovascular, o uso de insulina degludeca foi não-inferior ao uso de insulina glargina em termos de segurança cardiovascular. Houve maior redução de hipoglicemias com a insulina degludeca, podendo esta ser melhor opção em pacientes com DM tipo 2 em uso de esquema basal-bolus que tenham muitas hipoglicemias.

Discutido no Clube de Revista de 10/07/2017.

Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes

Bruce Neal, Vlado Perkovic, Kenneth W. Mahaffey, Dick de Zeeuw, Greg Fulcher, Ngozi Erondu, Wayne Shaw, Gordon Law, Mehul Desai, and David R. Matthews, for the CANVAS Program Collaborative Group

N Engl J Med 2017; 377:644-657

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1611925

A canaglifozina é um inibidor do SGLT-2 com reconhecidos efeitos de reduzir glicemia, peso, e pressão arterial em pacientes com diabetes. Trata-se de um ensaio clínico randomizado com objetivo de reportar desfechos cardiovasculares e renais da canagliflozina usada em pacientes com diabetes tipo 2. O artigo traz dados de dois estudos, CANVAS e CANVAS-R, totalizando 10.142 pacientes. Foram incluídos pacientes com diabetes tipo 2, idade de 30 anos ou mais e história de doença cardiovascular (DCV) sintomática ou com mais de 50 anos e fatores de risco cardiovasculares. Pacientes com taxa de filtração glomerular < 30ml/min foram excluídos do estudo. A randomização foi de 1:1:1 para canaglifozina 100 mg, 300 mg ou placebo. O estudo foi duplamente cegado até o final. O desfecho primário foi um composto de morte por causa cardiovascular, infarto agudo do miocárdio não fatal e AVC não fatal. A idade média dos participantes foi de 63,3 anos, 35% eram mulheres, 65% tinham DCV prévia e uma média de 13 anos de diabetes. O desfecho primário foi menor em pacientes em uso de canagliflozina (HR 0,86 IC95%0,75–0,97 P=0,02 para superioridade). Quando analisados separadamente, não houve benefício nos desfechos morte por qualquer causa (HR 0,87 IC95% 0,72–1,06) e infarto do miocárdio não fatal (HR 0,85 IC95% 0,69-1,05). Quanto aos desfechos renais houve menor progressão da albuminúria (HR 0,73 IC95% 0,67–0,79). Os pacientes em uso de canaglifozina tiveram mais amputações (HR 1,97 IC95% 1,41-2,75) e mais fraturas quando comparados com o placebo (HR 1,26 IC95% 1,04–1,52). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         Apesar do estudo demonstrar benefício quando analisado o desfecho primário não houve benefício quando analisados os desfechos que o compunham separadamente, o que foi diferente do observado com a empagliflozina no ECR EMPA- REG;

·         Maior número de amputações e fraturas nos pacientes que utilizaram canagliflozina são eventos adversos que preocupam e devem ser considerados ao prescrever este medicamento, em especial para pacientes com vasculopatia periférica;

·         A melhora de alguns desfechos pode ser dever também à diminuição da pressão arterial, além da melhora do controle glicêmico.

Pílula do Clube: A canaglifozina demonstrou segurança cardiovascular, contudo não demonstrou benefício com relação ao placebo quando avaliados separadamente os desfechos mortalidade geral, IAM e AVC não fatal. Os pacientes em uso de canagliflozina apresentaram maior número de amputações e fraturas.

Discutido no Clube de Revista de 03/07/2017.

Active surveillance for patients with Papillary Thyroid Microcarcinoma: A single center’s experience in Korea

Kwon H, Oh HS, Kim M, Park S, Jeon MJ, Kim WG, Kim WB, Shong YK, Song DE, Baek JH, Chung KW, Kim TY

Kwon H, Oh HS, Kim M, Park S, Jeon MJ, Kim WG, Kim WB, Shong YK, Song DE, Baek JH, Chung KW, Kim TY

J Clin Endocrinol Metab 2017,102(6):1917-1925.

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/102/6/1917/3061631/Active-Surveillance-for-Patients-With-Papillary?redirectedFrom=fulltext

O microcarcinoma papilar de tireoide (PTMC) é um tumor indolente que geralmente tem um excelente prognóstico, motivo da sugestão de que possa ser acompanhado por vigilância ativa. Trata-se de evitar o tratamento ativo para postergar os efeitos adversos até que o câncer mostre progressão significativa; o paciente fica sob vigilância e acompanhamento frequentes através de exames de imagem e laboratoriais. Quando há progressão ou desejo do paciente, procede-se à cirurgia. A American Thyroid Association em seu último consenso orienta que em casos de tumores de muito baixo risco, onde o paciente apresente alto risco cirúrgico, baixa expectativa de vida ou outras condições médicas/cirúrgicas prioritárias, a cirurgia possa ser postergada e realizada a vigilância ativa.

Este estudo trata de uma coorte retrospectiva, realizada em um centro terciário na Coreia do Sul com o objetivo de avaliar a estrutura de três dimensões dos PTMCs usando ultrassonografia (US) seriada em pacientes sob vigilância ativa. Foram selecionados 192 pacientes, diagnosticados com PTMC e em vigilância ativa por mais de um ano. Esses pacientes não realizaram cirurgia ao diagnóstico devido à recusa em realizar o procedimento, presença de outras malignidades não curadas e/ou alto risco cirúrgico devido a comorbidades. Foram excluídos pacientes com metástases (mtx) para linfonodos (LNF) do compartimento lateral, mtx à distância, evidência clínica de extensão extratireoidiana e variantes agressivas. As USs foram realizados por radiologistas experientes a cada 6 a 12 meses, e foi considerada como aceitável uma variação operador dependente de 13% para o maior diâmetro e 7% para o volume tumoral. Caso fosse evidenciada mtx para LNF, o mesmo era biopsiado por punção por agulha fina e realizada dosagem de tireoglobulina (Tg) no aspirado; se positivos procedia-se à cirurgia com esvaziamento do compartimento central. Foi considerado significativo um aumento ou redução do maior diâmetro a variação ≥ 3mm e para o volume tumoral um aumento acima de 50% em relação ao início da observação.

A mediana de seguimento foi de 30 meses, a média de idade dos pacientes foi de 51,3 anos e 145 pacientes (76%) eram mulheres. A média inicial do maior diâmetro foi de 5,5 mm (59% acima de 5 mm) e o volume de 48,8 mm³. Foi realizada análise do BRAF em 17 pacientes, dos quais seis apresentavam positividade para BRAF^V600E. O tamanho do tumor aumentou em 27 pacientes (14%); 23 mostraram um aumento no volume > 50% sem aumentar o maior diâmetro ≥ 3mm. Um paciente (0,5%) apresentou nova mtx para LNF após três anos do seguimento inicial. Não houve fatores de risco associados com o aumento no tumor (idade, sexo, tireoidite de Hashimoto). Vinte e quatro pacientes (13%) foram submetidos à cirurgia com uma média de 31,2 meses de seguimento e sete desses (29%) apresentavam mtx LNF (todas N1a); nenhum teve recidiva da doença. A ansiedade do paciente foi o principal motivo para a realização da cirurgia (50%); apenas 8 pacientes operaram por aumento do tumor (33%). Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

·         O estudo apresenta algumas limitações: possível viés de seleção (centro único terciário), critérios de inclusão estritos, seguimento relativamente curto, impossibilidade de comparação entre PTMC incidental e clínico, ausência de dosagem de Tg, análise BRAF em poucos pacientes;

·         Um segundo ponto que não foi explicado pelos autores foi o motivo pelo qual pacientes com microcarcinoma papilar foram biopsiados. O atual consenso da ATA não indica PAAF em nódulos < 1cm, mesmo se suspeitos para malignidade. Dessa forma, estes pacientes representam uma população que provavelmente não seria diagnosticada hoje;

·         Não fica claro porque, ao se diagnosticar uma progressão fosse realizada a cirurgia com esvaziamento do compartimento central – conduta altamente invasiva para um paciente que estava em acompanhamento para um tumor de baixo risco.

Pílula do clube: pacientes com PTMC, quando devidamente selecionados e bem acompanhados, podem ser seguidos sem a realização do tratamento cirúrgico, sem implicar em riscos de progressão da doença que possa levar ao óbito ou à persistência de doença. A mudança no volume tumoral parece ser mais sensível em detectar progressão tumoral do que o aumento do maior diâmetro e estudos com maior número de pacientes e maior tempo de seguimento são necessários.

Discutido no Clube de Revista 26/06/2017.

Effect of Alternate-Day Fasting on Weight Loss, Weight Maintenance, and Cardioprotection Among Metabolically Healthy Obese Adults: A Randomized Clinical Trial

Trepanowski JF, Kroeger CM, Barnosky A, Klempel MC, Bhutani S, Hoddy KK, Gabel K, Freels S, Rigdon J, Rood J, Ravussin E, Varady KA.

JAMA Intern Med 2017 May 1 [Epub ahead of print]

http://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2623528

Trata-se de ensaio clínico randomizado com objetivo de avaliar perda de peso com dieta de jejum intermitente (25% da ingestão alternados com 125% da ingestão calórica usual) vs. dieta com restrição calórica diária (75% da ingestão) vs. grupo controle (orientado a manter o peso e não modificar a alimentação ou atividades físicas). Os desfechos primários foram perda de peso em 6 meses e manutenção da perda em 1 ano; o desfecho secundário foi melhora dos fatores de risco cardiovascular. Os pacientes foram convidados através de cartazes fixados aos redores da universidade; foram rastreados 222 pacientes (inclusão - 18 a 65 anos, IMC 25 - 39.9 kg/m², sedentários) e incluídos 100 pacientes. Nos 3 primeiros meses da intervenção os pacientes recebiam alimentos fornecidos pela pesquisa. O consumo alimentar foi avaliado por recordatório a cada 3 meses, e considerados aderentes os que tiveram uma variação calórica diária máxima de 200 kcal do prescrito. Atividade física usual foi avaliada por pedômetro. As análises foram por intenção de tratar. O tamanho amostral foi calculado baseado em perda de peso de 15% no grupo jejum intermitente e 10% no grupo restrição em 6 meses (n=26 por grupo, poder 80% para uma diferença de 5% entre os grupos de restrição calórica, erro alfa 5%).

Apenas 69 pacientes completaram o estudo (perdas: 38% no jejum, 29% restrição e 26% controle). Quando avaliado o consumo calórico entre os grupos, percebeu-se que no grupo jejum intermitente, nos dias de jejum o consumo era superior ao prescrito e nos dias de ‘banquete’ o consumo era inferior ao prescrito. No grupo restrição calórica diária, o consumo real foi semelhante ao prescrito, exceto no mês 9 em que se mostrou inferior. Não houve diferença entre os grupos intervenção quanto a perda de peso em 6 meses  (6% jejum e 5,3% restrição). Entretanto, quando comparados ao grupo controle, ambos reduziram o peso. No mês 12, a manutenção do peso foi maior no grupo do jejum intermitente quando comparado ao controle, mas sem diferença estatisticamente significativa em relação ao grupo de restrição calórica diária. Não houve mudança nos fatores de risco cardiovascular, entretanto os mesmos já eram considerados normais no início do estudo.Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:

·         Apesar do desenho do estudo ser claro, não fica evidente como o número inicial de participantes rastreados foi tão pequeno (222), considerando que era um convite aberto ao redor da universidade e o período de triagem de 4 anos;

·         A população estudada era composta predominantemente por mulheres, negras, saudáveis e relativamente menos sedentárias quando comparadas à população obesa, podendo não ser representativa da população obesa num geral;

·         Os pacientes do grupo jejum intermitente não conseguiram aderir à dieta, visto o consumo excessivo nos dias de jejum e abaixo do prescrito nos dias de “banquete”;

·         Houve perda muito grande de participantes ao longo do estudo, a maior parte por dificuldades de adesão à dieta, o que levou a redução do poder do estudo para 60%.

Pílula do clube: Dieta do jejum intermitente, no estudo em questão, não demonstrou ser melhor nem pior do que a dieta de restrição calórica diária para perda de peso. A aplicação da dieta do ao jejum intermitente parece ser de difícil adesão.

Discutido no Clube de Revista  de 19/06/2017

Effect of Monthly High-Dose Vitamin D Supplementation on Cardiovascular Disease in the Vitamin D Assessment Study A Randomized Clinical Trial

Robert Scragg, Alistair W. Stewart, Debbie Waayer, Carlene M. M. Lawes, MBChB, Les Toop, MBChB, John Sluyter, Judy Murphy, Kay-Tee Khaw, MBBChir, Carlos A. Camargo Jr.

JAMA Cardiol 2017, 2(6):608-616. http://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2615260?widget=personalizedcontent&previousarticle=2615261

O papel da vitamina D na regulação do metabolismo ósseo já está bem estabelecido, mas dados da literatura sugerem possível efeito de regulação do sistema imunológico, efeitos antiproliferativos e benefícios cardiovasculares. Este estudo é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com objetivo de investigar a eficácia do uso de altas doses de vitamina D (VD) na diminuição da incidência de doença cardiovascular (DCV). Foram critérios de inclusão: idade 50 a 84 anos, habilidade em fornecer o consentimento informado por escrito, e ser morador de Auckland/Nova Zelândia por no mínimo 4 anos antes do estudo. Foram critérios de exclusão: usar VD em dose > 600 UI/dia, transtornos psiquiátricos, história de hipercalcemia, nefrolitíase, sarcoidose, doença da paratireóide, cirurgia de bypass gástrico e estar participando de outro estudo e cálcio sérico corrigido > 10mg/dL.

Foram randomizadas 5.110 pessoas para receber vitamina D3 (n = 2.558) ou placebo (n = 2.552), que foram submetidas à entrevista (status sócio-demográfico/estilo de vida, uso de suplementos de VD e Ca, medicações em uso/história médica pregressa), medidos peso, altura e pressão arterial e tiveram amostra de sangue coletada para detectar hipercalcemia; o soro remanescente foi armazenado para posterior medição de 25-OH-vitamina D e perfil lipídico. Foram enviadas cartas aos participantes com questionário de adesão auto relatada e cápsulas de vitamina D₃ oral em dose inicial de 200.000UI, seguida por dose mensal de 100.000UI ou placebo; a partir de junho/2013, por razões de custo, 4 cápsulas eram enviadas a cada 4 meses com lembretes mensais por carta ou e-mail. O objetivo era aumentar os níveis séricos de 25-OH-vitamina D para 32-40ng/mL. Análises foram feitas por intenção de tratar; modelo de regressão de risco proporcional de Cox foi usado para comparar o tempo até o 1º evento cardiovascular, e para calcular o hazard ratio de DCV no grupo placebo.

Os pacientes foram acompanhados por mediana de 3,3 anos (2,5 - 4,2 anos). A média de idade foi de 65,9 anos e 2.969 (58,1%) eram do sexo masculino. Numa amostra aleatória de 10% dos pacientes, 85% concordaram em retornar aos 6, 12, 24 e 36 meses para coleta de sangue adicional para medir o cálcio corrigido e 25-OH-vitamina D; foi visto que a VD sérica realmente se elevou, e a média do nível de Ca foi semelhante entre os grupos (9,2 mg/dL aos 6, 12 e 24 meses e 9,6 mg/dL aos 36m). Eventos cardiovasculares foram identificados independentemente se os participantes continuaram a participar ativamente retornando o questionário até o final, através do National Health Index (dados do Ministério da Saúde da Nova Zelândia). Ao final do seguimento, 86,6% estavam participando ativamente. A incidência cumulativa de DCV foi de 11,8% nos participantes que receberam VD mensalmente e 11,5% nos que receberam placebo. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·      Ensaio clínico muito bem elaborado e seguido conforme o protocolo;

·      Local de execução (Nova Zelândia) tem climas temperados e muitas horas de sol, o que demonstrou a VD sérica basal em torno de 25mg/dL; talvez tal suplementação reduziria a incidência de DCV em pessoas que morassem em lugares com menos sol e, consequentemente, com maior deficiência de vitamina D;

·      O tempo de acompanhamento (mediana 3,3 anos) pareceu suficiente para avaliar o desfecho proposto.

Pílula do Clube: A suplementação mensal de vitamina D em altas doses não previne DCV. Este resultado, portanto, não suporta o uso de suplementação de VD mensal para este objetivo. Os efeitos da dosagem diária ou semanal no risco de DCV exigem outros estudos.

Discutido no Clube de Revista de 12/06/2017

Aerobic or Resistance Exercise, or Both, in Dieting Obese Older Adults

Villareal DT, Aguirre L, Gurney AB, Waters DL, Sinacore DR, Colombo E, Armamento-Villareal R, Qualls C.

N Engl J Med 2017, 376(20):1943-1955.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1616338

A obesidade ocorre em percentual elevado da população e exacerba o declínio funcional associado à idade, mas seu manejo em idosos é controverso, uma vez que a perda de peso também gera fragilidade. Tanto exercício, como perda de peso, causam menos fragilidade que a perda de peso ou o exercício individualmente. Fragilidade pode ser definida como perda não intencional de peso de mais de 4,5kg no último ano, exaustão relatada, fraqueza, velocidade reduzida da marcha e baixos níveis de atividade física. O objetivo do estudo foi comparar os efeitos do exercício aeróbico, de resistência ou combinado na reversão da fragilidade e preservação da massa muscular durante a perda de peso em idosos obesos. Métodos: Ensaio clínico randomizado controlado por placebo, pacientes recrutados por propaganda e submetidos à avaliação médica. Critérios de inclusão: 65 anos ou mais; obesos (IMC>30); sedentários; peso e medicações estáveis nos últimos 6 meses (±2kg); fragilidade leve a moderada. Critérios de exclusão: Doença cardiopulmonar grave (angina instável/IAM); impossibilidade musculoesquelética ou neuromuscular de praticar atividade física; incapacidade cognitiva; uso de medicações que interferissem com o metabolismo do cálcio. Desfecho primário: melhora do Physical Performance Test (PPT) após 6 meses de intervenção. Desfechos secundários: Outras medidas de fragilidade e função, qualidade de vida, força, equilíbrio, velocidade de marcha, pico de consumo de oxigênio, densidade mineral óssea e composição corporal. Intervenção: grupo aeróbico: cálcio + vitamina D + dieta com restrição calórica de 500-750kcal/dia e programa de exercício de 60min/3x na semana (40 minutos em atividade aeróbica); grupo resistência: cálcio + vitamina D + dieta igual ao grupo aeróbico + 60 min/3x na semana de atividade de resistência (40 minutos em atividade de resistência); grupo combinado: cálcio + vitamina D + dieta igual aos demais grupos + sessões de 75-90min/3x na semana de 40min aeróbico e 40min resistência; grupo controle: cálcio+ vitamina D + recomendações sobre vida saudável.

Resultados: 141 participantes completaram o estudo, 40 em cada grupo, com baixíssima taxa de abstenção ou perdas. Os grupos eram equilibrados entre si, com maioria de mulheres, brancas com ensino superior e IMC médio 36 kg/m². O PPT melhorou nos grupos intervenção (aumento de 3,9 pontos no grupo aeróbico e resistência quando comparados ao basal), porém aumentou mais no grupo combinado (aumento de 5,5 pontos). A perda média de peso nos grupos foi de 8,5kg nos grupos combinado e resistência e 9kg no grupo aeróbico. Houve maior aumento no pico de consumo de oxigênio nos grupos combinado e aeróbico do que no grupo resistência. Força foi maior nos grupos combinado e resistência. Na discussão do artigo consta que a o exercício combinado melhora a função e reduz a fragilidade quando comparado com essas modalidades individualmente apesar da restrição calórica, porém essa afirmação é questionável, uma vez que o exercício de resistência se mostrou tão bom quanto o combinado e os resultados melhores no grupo exercício combinado podem ter ocorrido porque aqueles pacientes realizaram mais exercício. Durante o Clube os seguintes pontos foram discutidos:

·   Neste estudo, perda de massa magra e de densidade mineral óssea podem ser considerados efeitos adversos da intervenção, contudo, a melhora da força e do balanço conferidos pela intervenção podem prevenir quedas, a ser confirmado em estudos posteriores;

·      A perda de peso e o exercício aeróbico OU de resistência melhoram a funcionalidade e melhoram a fragilidade, contudo a perda de peso com exercício de resistência E aeróbico promove uma melhora ainda maior do que cada um dos exercícios sozinhos e foi associada à relativa preservação da massa magra quando comparada à perda de peso sozinha;

·    O maior benefício do grupo combinado pode se dever exclusivamente ao maior tempo de realização do exercício e não apenas ao tipo de exercício realizado; com isso foi questionado o planejamento do estudo, uma vez que os treinos deveriam ser com a mesma duração.

Pílula do clube: O exercício, em conjunto com a perda de peso, pode atenuar a fragilidade conferida pela perda de peso isolada, porém o estudo não conseguiu mostrar qual o melhor tipo de exercício (ou combinação deles) para esta finalidade.

Discutido no Clube de Revista de 06/05/2017