Initial and Dynamic Risk Stratification of Pediatric Patients with Differentiated Thyroid Cancer

Tae Yon Sung, Min Ji Jeon, Yi Ho Lee, Yu-mi Lee, Hyemi Kwon, Jong Ho Yoon, Ki-Wook Chung, Won Gu Kim, Dong Eun Song, and Suck Joon Hong

J Clin Endocrinol Metab 2017, 102(3):793-800.

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/102/3/793/3061896/Initial-and-Dynamic-Risk-Stratification-of?redirectedFrom=fulltext

Trata-se de estudo de coorte retrospectivo, que envolveu 88 crianças com carcinoma diferenciado de tireoide (CDT) e teve como objetivo avaliar a utilidade da classificação de risco da American Thyroid Association (ATA) e da estratificação dinâmica de risco (EDR) baseada na reposta à terapia inicial nessas crianças. Foram incluídos todos os pacientes que realizaram tireoidectomia parcial ou total com diagnóstico de CDT, no período ente janeiro de 1995 e dezembro de 2014, no Asan Medical Center, em Seoul, Coréia do Sul. Onze pacientes foram excluídos por falta de informações no acompanhamento. Os pacientes tiveram um acompanhamento médio de 5,3 anos.

Baseado na classificação de risco da ATA, 22%, 48% e 30% dos pacientes estavam no grupo de risco baixo, intermediário e alto, respectivamente. Não houve diferença no tempo de sobrevida livre de doença entre os grupos de indeterminado e baixo risco. O risco de doença recorrente/persistente foi maior no grupo de alto risco (HR 18,4; P=0,005). Em relação à EDR, 49%, 13%, 6% e 31% dos pacientes foram classificados nos grupos de reposta excelente, indeterminada, bioquímica incompleta e estrutural incompleta, respectivamente. O risco de doença recorrente/persistente foi maior no grupo indeterminado (HR 10,2; P=0,045) e no grupo de reposta estrutural incompleta (HR 98,7; P=0,005) quando comparados ao grupo de reposta excelente. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

·                    A classificação de risco da ATA de 2015, embora já conste no consenso de CDT em crianças, apresenta diversas limitações do ponto de vista prático em virtude da disponibilidade de todos os dados que a mesma necessita para classificação;

·                     Apesar do grupo com reposta bioquímica incompleta não ter mostrado um aumento de risco significativo em relação ao grupo com reposta excelente, talvez pelo pequeno número de pacientes incluídos neste grupo (n=5), o HR mostrou um aumento progressivo desde a resposta indeterminada até o grupo com resposta estrutural incompleta, que deve ser considerado;

·                    Enquanto nos adultos os pacientes com resposta indeterminada apresentam um comportamento semelhante aos com resposta excelente, neste estudo os pacientes do grupo com resposta indeterminada apresentaram um aumento de risco semelhante aos do grupo com resposta bioquímica incompleta. Isto pode ser explicado pelo comportamento mais agressivo do CDT em crianças, com maior incidência de metástases em linfonodos e à distância;

·                    O estudo apresenta validade externa comprometida, uma vez que foram incluídos pacientes de um único centro.

Pílula do Clube: A classificação de risco da ATA e a EDR apresentaram uma boa correlação com o status de doença dos pacientes no final do acompanhamento, principalmente nos grupos de baixo e alto risco, podendo ser usadas como ferramentas adicionais na avaliação destes pacientes, embora sejam necessários mais estudos para validação das mesmas na população pediátrica.

Discutido no Clube de Revista de 27/03/2017.

Treatment of Subclinical Hypothyroidism or Hypothyroxinemia in Pregnancy

B.M. Casey, E.A. Thom, A.M. Peaceman, M.W. Varner, Y. Sorokin, D.G. Hirtz, U.M. Reddy, R.J. Wapner, J.M. Thorp, Jr., G. Saade, A.T.N. Tita, D.J. Rouse, B. Sibai, J.D. Iams, B.M. Mercer, J. Tolosa, S.N. Caritis, and J.P. VanDorsten, for the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal–Fetal Medicine Units Network*

N Engl J Med 2017, 376:815-825.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606205

Este é um artigo que relata dois ECR, controlados por placebo, que avaliaram se o tratamento do hipotireoidismo subclínico ou da hipotiroxinemia com levotiroxina na gestação apresenta algum impacto no QI da prole aos 5 anos de idade.

O primeiro estudo incluiu 677 gestantes (8-20 semanas de idade gestacional) com TSH > 4 mUi/L e T4 livre normal, atingiu o ‘n’ esperado para o estudo, calculado em 670. O alvo esperado de TSH foi 0,1 – 2,5mU/L. A maioria das gestantes no grupo intervenção atingiu o alvo antes das 21 semanas de idade gestacional. A média de QI das crianças com 5 anos foi 97 vs. 94 pontos (P=0,3) nos grupos intervenção e placebo, respectivamente. Também não houve diferença quanto a desfechos avaliados por outros instrumentos validados para aferição de atenção, comportamento, linguagem, desenvolvimento motor e psicológico. Além disso, não houve diferença nos desfechos secundários, que foram eventos adversos gestacionais, fetais ou maternos. Houve mais mortes até 3 anos de idade no grupo placebo (4 intervenção vs. 9 placebo), sendo a maioria perda fetal ou natimortos (4 intervenção vs. 7 placebo), com ‘P’ não significativo.

No segundo trabalho, foram incluídas 526 gestantes (8-20 semanas de idade gestacional) com T4L < 0,86 ng/dL e TSH normal. O ‘n’ calculado também foi atingido (500 pacientes) e os grupos intervenção e controle eram semelhantes em suas características basais. O alvo de T4L adotado foi entre 0,86 e 1,9ng/dL. A maioria das gestantes atingiu o alvo de T4L antes das 21 semanas de idade gestacional. A média de QI das crianças com 5 anos foi igual nos dois grupos (94 vs. 94 pontos P=0,3) e também não houve diferença nos desfechos quando avaliados por outros instrumentos validados para aferição de diversos aspectos do desenvolvimento. Da mesma maneira, não houve diferença nos desfechos secundários, que foram eventos adversos gestacionais, fetais ou maternos. Neste estudo, também houve mais mortes até 3 anos de idade no grupo placebo (3 intervenção vs. 6 placebo), sendo a maioria perda fetal ou natimortos (2 intervenção vs. 5 placebo), novamente com ‘p’ não significativo. Em nenhum dos estudos houve aumento de efeitos adversos ao uso da medicação. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

·         Ambos os ECRs tiveram o tratamento iniciado em idade gestacional levemente avançada (16 e 17 semanas). Uma vez que a tireoide fetal começa a produção hormonal logo nas primeiras 10-12 semanas, o tratamento poderia ser benéfico caso a randomização fosse mais precoce;

·         A definição do status da função tireoidiana dos participantes dos dois estudos foi feita com uma única dosagem de TSH e T4L, o que é inadequado, já que 50% dos TSH discretamente elevados normalizam numa segunda avaliação;

·         Ambos os estudos apresentaram mais mortes no grupo placebo, sem significância estatística provavelmente por não ter sido desenhado para este desfecho.

Pílula do clube: O tratamento do hipotireoidismo subclínico e hipotiroxinemia com levotiroxina na gestação entre 8 e 20 semanas (especialmente quando o tratamento for iniciado no segundo trimestre) não traz melhores desfechos em relação ao QI da prole aos 5 anos de idade quando comparado ao placebo.

Discutido no Clube de Revista de 20/03/2017.

Bariatric Surgery versus Intensive Medical Therapy for Diabetes — 5-Year Outcomes

Philip R. Schauer, Deepak L. Bhatt, John P. Kirwan, Kathy Wolski, Ali Aminian, Stacy A. Brethauer, Sankar D. Navaneethan, Rishi P. Singh, Claire E. Pothier, Steven E. Nissen, and Sangeeta R. Kashyap, for the STAMPEDE Investigators*

N Engl J Med 2017; 376:641-651 February 16, 2017

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1600869

Trata-se de ensaio clínico randomizado, controlado, não cegado, unicêntrico que envolveu 150 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e obesidade. Os critérios de inclusão foram ter DM2, IMC entre 27-43 e idade entre 20-60 anos. Foram excluídos os pacientes que realizaram cirurgia bariátrica prévia, outras cirurgias abdominais complexas e comorbidades clínicas ou psiquiátricas graves. Os pacientes foram randomizados para terapia médica intensiva (TMI), bypass gástrico em Y-de-Roux ou gastrectomia em sleeve. O desfecho primário foi atingir hemoglobina glicada (HbA1c) ≤ 6% com ou sem uso de medicações ao final de 5 anos. Entre os desfechos secundários foram avaliados glicemia, perda de peso, pressão arterial, perfil lipídico, função renal, desfechos oftalmológicos, quantidade de medicações, qualidade de vida e efeitos adversos.

Foram randomizados 50 pacientes para cada um dos três grupos. Ao final de 5 anos, 89% dos pacientes completaram o estudo e foram incluídos na análise. O desfecho primário foi alcançado por 5,3% dos pacientes no grupo TMI; 28,6% no grupo bypass e 23,4% no grupo sleeve, havendo diferença entre TMI e ambos grupos cirúrgicos e não havendo diferença entre as técnicas operatórias. Entre os desfechos secundários, ressalta-se a proporção de pacientes que atingiram HbA1c ≤ 6,5% sem o uso de medicamentos - 30,6% dos pacientes submetidos ao bypass e 23,4% do grupo sleeve, nenhum paciente do grupo da TMI. Em comparação ao basal, houve redução de 0,3 pontos percentuais na HbA1c ao final do estudo no grupo TMI, -2,1 no grupo bypass e -2,1 no grupo sleeve, havendo diferença entre o grupo clínico e os grupos cirúrgicos. Houve perda de peso de -5,3 kg em relação ao basal no grupo TMI, -23,2 kg no grupo bypass e -18,6 kg no grupo sleeve, sendo a diferença significativa  tanto na comparação com o grupo clínico como na comparação entre os dois grupos cirúrgicos. Não houve mudança no LDL ou na pressão arterial. Houve aumento do HDL e redução dos triglicerídeos nos grupos cirúrgicos.

A duração do DM2 menor que 8 anos e ter sido alocado ao grupo do bypass foram os únicos preditores significativos para alcançar o desfecho primário. Não houve diferenças nos desfechos renais ou oftalmológicos. Os pacientes tratados cirurgicamente tiveram melhora nos componentes de funcionamento físico, saúde geral e energia-fadiga no RAND-36, embora o bem-estar emocional tenha piorado no grupo do bypass. Não houve melhora no grupo tratado farmacologicamente, havendo inclusive piora nos domínios de bem-estar emocional e dor corporal. Entre os efeitos adversos, destaca-se a necessidade de reintervenção em 4 pacientes no primeiro ano, uma morte por infarto no grupo TMI e um AVC no grupo do sleeve. Houve ganho de peso excessivo em 19% dos pacientes clínicos e em nenhum paciente cirúrgico. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

• O estudo foi realizado em um único centro e as cirurgias foram realizadas por um único profissional, o que limita a validade externa dos resultados;
• O fato de ter se atingido o tamanho amostral tão facilmente em um grupo de 218 pacientes, sendo 150 selecionados, sugere que talvez os participantes do estudo já fossem todos de perfil parecido dentro da mesma instituição, também limitando a aplicabilidade em populações não tão restritas;
• Ao final do estudo, 12 dos 50 pacientes no grupo TMI haviam saído do estudo, enquanto que as perdas nos grupos cirúrgicos se limitaram a 1 paciente no grupo do bypass e 3 no grupo do sleeve. Os resultados provavelmente se manteriam diferentes entre as duas modalidades de tratamento,  mas talvez a magnitude da diferença entre o tratamento clínico e cirúrgico seria maior;
• O estudo não foi realizado com a análise por intenção de tratar, contando apenas com aqueles que completaram o estudo para fazer as comparações. Quando uma análise post-hoc foi feita por esse método, houve perda da significância estatística;
• As taxas de recorrência do diabetes foram de 50% no grupo do bypass e 41,7% no grupo do sleeve, dados apresentados no apêndice.
• Na avaliação da doença renal e oftalmopatia relacionada ao DM2, os autores primeiro apresentam que não houve piora dessas complicações e durante a discussão informam não terem duração e amostra adequadas para detectar diferenças em dano a órgãos-alvo;
• Apesar de ter ocorrido melhora do HDL e dos triglicerídeos, importantes componentes do cálculo de risco cardiovascular como LDL e pressão arterial não diferiram entre os grupos ou em relação ao basal;
• O desfecho primário escolhido pelo estudo (HbA1c ≤ 6%) é extremamente estrito, uma vez existem evidências de ausência de benefício em redução de complicações e eventual aumento de mortalidade a meta de HbA1c ≤ 7%.

Pílula do clube: A cirurgia bariátrica (bypass ou sleeve) para o tratamento de DM2 em pacientes obesos ou com sobrepeso é alternativa potente e mais eficaz que o tratamento clínico intensivo sobre o controle glicêmico, porém cerca  de metade dos pacientes têm recorrência do distúrbio ao final de 5 anos.

Discutido no Clube de Revista de 13/03/2017.

Multicenter, Placebo-Controlled Trial of Lorcaserin for Weight Management

Steven R. Smith, Neil J. Weissman, Christen M. Anderson, Matilde Sanchez, Emil Chuang, Scott Stubbe, Harold Bays, William R. Shanahan, and the Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM) Study Group

N Engl J Med 2010, 363:245-56.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0909809

Trata-se de ECR placebo-controlado, duplo cego, multicêntrico, com objetivo de avaliar eficácia e segurança da lorcasserina no manejo do sobrepeso/obesidade em associação com dieta e atividade física. Foram incluídos 3182 indivíduos de 18 a 65 anos, IMC de 30-45 ou 27-35 com outra condição associada (intolerância à glicose, hipertensão, SAHOS, DCV ou dislipidemia). Foram excluidos pacientes com valvulopatia, diabéticos, PA não controlada, IAM/AVC nos últimos 6 meses, cirurgia bariátrica prévia ou comportamento tipo binge eating. A população foi randomizada na para placebo ou lorcasserina 10 mg 2x/dia/1 ano. Ao final do primeiro ano, os pacientes que receberam placebo seguiram alocados neste mesmo grupo, e os pacientes do grupo intervenção foram novamente randomizados para continuar recebendo lorcasserina ou passar a usar o placebo por mais 1 ano. Os desfechos avaliados ao final do primeiro ano foram: porcentagem de pacientes que perdeu > 5% do peso basal, que perdeu > 10% do peso e variação média do peso. Ao final do segundo, avaliou-se a porcentagem de pacientes que mantiverem a perda de peso > 5% obtida na primeira etapa do estudo. Também foram avaliados parâmetros de controle metabólico como desfechos secundários. O cálculo amostral foi realizado com o desfecho risco de desenvolver insuficiência valvar (dados de estudo de fase 2 da lorcasserina), para análise de não inferioridade, assumindo-se incidência de 5% de insuficiência valvar em 1 ano no grupo placebo, RR de 1,5 para o grupo intervenção, poder de 80% e significância de 5% unicaudal, resultando em N = 1.872; devido à estimativa de perdas de 40% o N calculado final foi de 3.182, compatível com o obtido pelo estudo.

Os pacientes do grupo intervenção apresentaram perda de 5,81 ± 0,16% kg ao final do primeiro ano vs. 2,16 ± 0,14% kg no grupo placebo, além de maior percentual de pacientes com perda > 5% e > 10% do peso basal (47,5% vs 20,3% e 22,6% vs. 7,7%, respectivamente, grupos lorcasserina e placebo). Estas foram análises foram realizadas de superioridade e por intenção de tratar com imputação dos dados faltantes utilizando o ultimo peso disponível. Como houve perda de seguimento considerável e maior do que o estimado (50% do grupo inicial), foram feitas três análises de sensibilidade: 1. post-hoc por medidas repetidas, 2. por protocolo e 3. incluindo apenas pacientes com peso aferido na semana 52 do estudo (mesmo os que tinham perdido seguimento, voltaram para o peso ao final do 1° ano). Todas confirmaram maior perda de peso no grupo intervenção. Durante o segundo ano, observou-se ganho de peso progressivo entre os pacientes que foram realocados para placebo; os pacientes que continuaram com lorcasserina apresentaram maior probabilidade de manter perda de peso > 5% obtida ao final do primeiro ano (67,9% vs. 50,3%, P < 0,001).

A incidência de valvulopatia foi menor que a estimada (placebo 2,3% vs. lorcasserina 2,7% ao final do primeiro ano, NS; 2,7% vs. 2,3% ano final do 2° ano; NS). Os demais eventos adversos foram descritos sem demonstrar o resultado de P entre os grupos. Foram discutidos no clube os seguintes aspectos:

·         Houve grande perda de pacientes ao longo do estudo, acima do esperado. A descrição de tais perdas consta apenas no suplemento, onde não há o registro do motivo da saída dos pacientes do estudo. É curioso o fato de que 26 pacientes no grupo placebo e 25 do grupo intervenção tenham sido excluídos por decisão do patrocinador;

·         Deve ser levado em consideração o papel importante da indústria farmacêutica: os autores são empregados do laboratório que patrocinou o estudo e participaram de todas as fases do trabalho;

·         O calculo amostral foi feito para avaliação do desfecho de segurança (valulopatia) e não do desfecho primário. Contudo, devido ao grande N inicial, provavelmente o estudo tenha poder para avaliar perda de peso. Já para o desfecho valvulopatia o estudo apresentou poder insuficiente.

Pílulas do clube: Lorcasserina 10 mg 2x/dia associada a medidas de mudança de estilo de vida levou a perda de peso maior quando comparada ao placebo e sem aumento de valvulopatia. Contudo, após pausa da medicação, houve reganho de peso, com peso final semelhante ao grupo que nunca tinha usado a droga.

Discutido no Clube de Revista de 06/03/2017.

Hormonal Contraception and Risk of Thromboembolism in Woman with Diabetes

Sarah H. O’Brien, Terah Koch, Sara K. Vesely, Eleanor Bimla Schwarz.

Diabetes Care 2017, 40(2):233-238.

http://care.diabetesjournals.org/content/early/2016/11/21/dc16-1534

Trata-se de estudo de coorte realizado nos EUA com objetivo de avaliar o risco de trombose venosa (TV) entre os métodos de contracepção hormonal disponíveis em mulheres com diabetes. Foi utilizada a base de dados Clinformatics (47 milhões de pacientes asseguradas por plano de saúde) e participaram do estudo mulheres entre 15-45 anos que possuíam CID de diabetes no prontuário. Os desfechos trombose, AVC e IAM foram avaliados através do CID em prontuário. Para o diagnóstico de TV a paciente deveria ter dispensação de anticoagulante por pelo menos um mês. O estudo separou os anticoncepcionais por método, tipo de progesterona e dose de estrogênio. A análise estatística foi realizada através do modelo de Cox ajustado para idade, diabetes avançado, tabagismo, obesidade, hiperlipidemia e câncer.

Foram selecionados registros de 146.080 mulheres que preenchiam os requisitos do estudo; 70% não utilizam nenhum método anticoncepcional, 4% utilizavam progesterona apenas e 25% utilizavam medicação contendo estrogênio. Das mulheres analisadas, 25% tinham diabetes com complicações, 34% eram hipertensas e 9% eram fumantes. Quando analisados os contraceptivos com estrogênio, não houve diferença no risco de TV entre os grupos com menos ou mais de 30 mcg de estrógeno (RR 0,79 IC95%0,48-1,05 P=0,09). Também não houve diferença entre as usuárias de diferentes tipos de progesterona (desogestrel, drosperinona, gestodeno e pílula só de progesterona). Quando comparados aos contraceptivos orais, o patch transdérmico se associou a aumento de risco de TV (RR 1,68 IC95%1,14- 2,49 P=0,0091).  Ao comparar-se os anticoncepcionais que apenas possuíam progesterona na sua composição com o DIU, a pílula com progesterona (RR 3,69 IC95% 2,10-8,77 P<0,0001) e a medroxiprogesterona depósito (RR 4,69 IC95% 2,51-6,48 P<0,0001) se associaram com aumento de risco de TV. Quando comparado o anticoncepcional oral combinado com o de apenas progesterona, houve aumento de eventos tromboembólicos em mulheres com menos de 35 anos (RR 0,6 IC95% 0,4-0,81 P=0,0009), já nas com mais de 35 anos não houve maior risco de TV. Comparado com nenhum método em uso, o anticoncepcional oral contendo estrógeno se associou com aumento de risco (RR 3,638 IC95% 2,94-3,88 P< 0,0001) e o apenas com progesterona igualmente (RR 2,02 IC95% 1,51- 2,07 P< 0,0001). Foram discutidos no clube os seguintes aspectos:

·         A prevalência de mulheres em idade fértil com diabetes sem uso de métodos anticoncepcionais é muito alta. Considerando que a gestação em uma paciente sem controle glicêmico adequado pode aumentar a chance de mal formações fetais  e de outras complicações, este fato é grave;

·         A prevalência de TV no grupo etário avaliado é muito baixa; apesar do diabetes e do anticoncepcional hormonal oral serem fatores de risco para aumento de TV, este se manteve baixo;

·         Observou-se aumento de eventos tromboembólicos em todos grupos analisados, apesar da baixa prevalência. O método com maior risco foi o patch transdérmico, contudo o resultado não foi ajustado para possíveis fatores de risco que possam ter influenciado o resultado, como trombofilias e traumas;

·         O método que menos se associou com eventos tromboembólicos foi o DIU, sendo um método extremamente eficaz e sem aumento de eventos trombóticos descritos na literatura.

Pílula do Clube: Neste estudo observou-se um maior número de eventos tromboembólicos com o uso de anticoncepcional hormonal quando comparado com o não uso. Quando analisado em um contexto maior, o risco é extremamente baixo e, portanto, o estudo não suporta evidência que contraindique o uso do anticoncepcional hormonal em mulheres com diabetes.

Discutido no Clube de Revista de 30/01/2017.

Single-blind, placebo controlled randomised clinical study of - for body weight reduction

VR Trivedi, MC Satia, A. Deschamps, V. Maquet, RB Shah, PH Zinzuwadia and JV Trivedi

Nutr J 2016, Jan 8;15:3. 

https://nutritionj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12937-016-0122-8

Trata-se de ensaio clínico randomizado, simples-cego, placebo-controlado, multicêntrico, objetivando avaliar a eficácia do medicamento quitosan vs. placebo na perda de peso em pacientes com sobrepeso ou obesidade. Os pacientes foram randomizados para receber quitosan 2.5g (500 mg no café, 1g no almoço e 1g no jantar) ou placebo ao longo de 90 dias sem restrição dietética associada. Os critérios de inclusão eram idade 18-65 anos e IMC 26-35 kg/m². Eram critérios de exclusão: pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos nos últimos 6 meses, procedimentos redutores de gordura no último ano, uso de injeções subcutâneas no último mês, uso de doses estáveis de metformina, pioglitazona ou análogos do GLP-1, história de sangramento, alergia ao quitosan, uso de vitaminas lipossolúveis ou outros suplementos, portadores de DM ou HAS não controlados, doença inflamatória intestinal, gravidez ou lactação e uso de medicamentos para emagrecer no último mês. Os pacientes eram orientados a manter a dieta habitual e a relatar os padrões de ingestão nos dias 1-5, 41-45 e 86-90. O desfecho primário foi redução do peso em relação ao basal nos dias 45 e 90 do estudo. Desfechos secundários incluíam mudança no IMC, na composição corporal, nas medidas antropométricas, no perfil lipídico, na HbA1c e na qualidade de vida. Foram randomizados 96 pacientes (64 no grupo do quitosan e 32 no grupo placebo), porém apenas 86 pacientes completaram o estudo (56 no grupo do quitosan e 30 no grupo placebo) e foram analisados. A idade média dos participantes era de 35,5 no grupo do quitosan e 36,3 no grupo placebo. O peso médio era de 80.1 vs. 80.5 quilos. Não houve diferença entre os dados demográficos no basal. Ao final de 45 dias o peso reduziu 1,78 kg em relação ao basal no grupo intervenção vs. 0,31 kg no grupo placebo (P<0,0001). Após 90 dias, o peso reduziu 3,10 kg em relação ao basal no grupo intervenção vs. 0,33 kg no grupo placebo (P<0,0001). O IMC do grupo intervenção reduziu 0,69 kg/m² aos 45 dias e 1,20 kg/m² aos 90 dias, enquanto que no grupo placebo essa redução foi de 0,11 kg/m² nos dois momentos examinados (P<0.0001). Também houve redução discreta na gordura corporal e visceral. O grupo do quitosan teve uma perda maior de massa magra em relação ao placebo, sendo -0,45 kg aos 45 dias e -0,74 kg aos 90 dias, enquanto que o grupo placebo perdeu 0,2 kg aos 45 dias e 0,08 aos 90 dias (P=0,0008). Não houve diferença no perfil lipídico ou na HbA1c entre os grupos. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Os autores classificam o ensaio clínico como de fase IV, no entanto o delineamento direcionado à eficácia, a curta duração do estudo e a incerteza sobre a aprovação do medicamento para o tratamento da obesidade talvez indiquem que o estudo é de fase III;

·         Há descrição de cegamento dos pacientes e dos investigadores, portanto a denominação “simples cego” está inadequada;

·         O estudo questiona a eficácia dos trabalhos anteriores com a droga quanto à eventual variabilidade da dieta dos pacientes, mas o fato de permitir uma dieta irrestrita não controlada também poderia acarretar variações alimentares entre os participantes;

·         A análise dos resultados foi por protocolo;

·         O fluxograma do estudo poderia ter explicitado melhor as razões da não inclusão dos pacientes na fase inicial. Também poderia omitir a separação por sexo dos pacientes incluídos no estudo, dado melhor informado na descrição dos dados demográficos;

·         A tabela 1 descreve pobremente os dados demográficos. Não há sequer menção ao IMC basal dos pacientes, dado de extrema importância em estudos de obesidade. Também não há estratificação entre pacientes com sobrepeso e com obesidade, bem como não há estratificação quanto às comorbidades, que são listadas em conjunto apenas no corpo do texto;

·         Os autores enfatizam diversas vezes a significância estatística das diferenças em variáveis dentro do mesmo grupo, quando na verdade a avaliação importante clinicamente é aquela que compara o grupo intervenção com placebo. O uso excessivo de asteriscos e outros símbolos na tabela para denotar tais diferenças deixa a apresentação dos dados confusa;

·         O número de participantes em cada ponto de análise (dia 0, 45 e 90) variou e como em cada momento houve perdas a comparação dos dados é feita com grupos diferentes de pessoas nos diferentes momentos;

·         O uso da HbA1c como desfecho é questionável já que variações em períodos menores que 90 dias não se traduzem em informação clínica relevante. Os autores alegam que houve redução da HbA1c para menos de 6%, no entanto os valores basais já eram inferiores a 6%;

·         A ingestão calórica foi em torno de 1.700 kcal ao longo dos diversos momentos do estudo. Isso corresponde a uma dieta de menos de 22 kcal por quilo de peso. Dificilmente indivíduos obesos têm como padrão dietético habitual tamanha restrição energética. Provavelmente os pacientes incluídos no estudo estavam fazendo algum tipo de restrição calórica, ainda que não orientada diretamente pelos investigadores;

·         Os efeitos adversos foram pobremente descritos.

Pílula do Clube: O presente estudo é incapaz de responder à pergunta clínica proposta, já que as inúmeras falhas metodológicas comprometem a interpretação dos resultados. O uso de quitosan para tratamento da obesidade não pode ser recomendado com base na evidência deste trabalho.

Discutido no Clube de Revista de 23/01/2017.

Extent of Surgery for Papillary Thyroid Cancer Is Not Associated With Survival: An Analysis of 61,775 Patients

Mohamed Abdelgadir Adam, John Pura, Lin Gu, Michaela A. Dinan, Douglas S. Tyler, Shelby D. Reed, Randall Scheri, Sanziana A. Roman, and Julie A. Sosa.

Ann Surg 2014, 260(4):601-5.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hed.21504/abstract

Trata-se de estudo de base populacional com o objetivo de avaliar a associação entre extensão do tratamento cirúrgico e sobrevida geral em paciente com carcinoma papilar de tireoide (CPT) e correlação com tamanho tumoral. Os dados foram extraídos por profissionais treinados e certificados, através do National Cancer Database, um banco de dados de grande abrangência dos EUA, onde são registrados mais de 85% dos cânceres de tireoide recém diagnosticados. Foram incluídos pacientes com CPT com até 4 cm de extensão que tinham sido operados entre 1998 e 2006 (n=61.775). Foram excluídos pacientes com menos de 18 anos, portadores de outras neoplasias e com histologia variante insular. Os pacientes foram divididos de acordo com o procedimento realizado: lobectomia total com ou sem istmectomia vs. tireoidectomia total, quase-total ou subtotal. A sobrevida geral foi avaliada pelo método de Kaplan Meier, tanto na população total, como nos grupos com tumores de 1-2 cm e 2,1-4 cm. Foi conduzida análise multivariada com objetivo de corrigir para confundidores relacionados ao paciente (ex. comorbidades) e ao tumor (multifocalidade, limites cirúrgicos, extensão extratireoidiana, ect). Foram realizadas três análises de sensibilidade: 1. Excluiu-se os pacientes submetidos à tireoidectomia quase-total ou sub-total; 2. Excluiu-se os dados faltantes sobre comorbidades, extensão extratireoidiana e multifocalidade (disponíveis apenas após 2004); 3. Incluiu-se apenas os pacientes com dados completos. Dos pacientes incluídos, 11% realizaram lobectomia e 89% tireoidectomia. Os pacientes submetidos à tireoidectomia apresentavam mais frequentemente doença multifocal, doença com extensão extra tireoidiana, metástases nodais e à distância e margens positivas, quando comparados àqueles que fizeram lobectomia. A sobrevida geral não ajustada foi maior no grupo tireoidectomia em 5, 10 e 14 anos quando comparada ao grupo lobectomia (97,2% vs. 96,9%; 92,9% vs. 91,4% e 86,6% vs. 84,4%, respectivamente; P = 0,001). Quando realizada correção para outros fatores de risco conhecidos, tal diferença entre os grupos tireoidectomia total vs. lobectomia não se confirmou na coorte geral [HR 1,05 (IC95% 0,88-1,26)] e nos grupos com tumores de 1-2 cm [HR 0,98 (IC95% 0,73-1,07)] ou 2,1-4 cm [HR 0,96 (IC95% 0,84-1,09)]. Também não se evidenciou diferença de mortalidade entre os grupos nas análises de sensibilidades. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Pontos fortes do estudo: Grande número de pacientes; ajustes para outros fatores de mau prognóstico;

·         Apesar de não se poder excluir viés de aferição e possíveis dados faltantes/erros no registro dos dados, foram feitas análises de sensibilidade com vistas a minimizar tais vieses;

·         Os resultados desde estudo discordam dos publicados por Bilimoria et al em 2007; tal estudo foi realizado nesta mesma base de dados entre 1985 a 1998 e mostrou redução de sobrevida global em pacientes com CPT submetidos à lobectomia quando a lesão inicial era > 1 cm, mas ajustes para confundidores não foram feitos.

Pílula do clube: Não há diferença em relação à mortalidade geral nos pacientes com CPT de até 4 cm submetidos à lobectomia vs. tireoidectomia total. Contudo, tal desfecho não é o único parâmetro na decisão sobre a extensão da cirurgia a ser realizada; outros desfechos importantes não avaliados por este trabalho (recidiva local e complicações pós-operatórias) poderiam mudar a perspectiva da abordagem de tratamento.

Discutido no Clube de Revista de 16/01/2017.

Dynamic risk stratification in differentiated thyroid cancer patients treated without radioactive iodine

Denise P Momesso, Fernanda Vaisman, Samantha P Yang, Daniel A Bulzico, Rossana Corbo, Mario Vaisman, R. Michael Tuttle

J Clin Endocrinol Metab 2016, 101(7):2692-700.

http://press.endocrine.org/doi/pdf/10.1210/jc.2015-4290

            Trata-se de coorte retrospectiva de 507 pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide (CDT) submetidos à lobectomia (L) ou tireoidectomia total (TT)  sem receber I¹³¹, avaliados com o objetivo de validar definições de resposta terapêutica dinâmicos e  desfechos clínicos relacionados, principalmente risco de persistência ou recorrência. Este sistema de resposta terapêutica já foi validado para pacientes tratados com TT e I¹³¹. Do total, 280 pertenciam ao Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), New York, USA e os outros 227 foram avaliados na UFRJ e Instituto Nacional do Câncer (INCA) RJ/Brasil. O seguimento mínimo foi de 24 meses após a terapia inicial (exceto se desfecho clínico atingido antes deste período). O seguimento – a cada 6 meses no 1^o ano e a cada 6-12 meses após, foi baseado na estratificação dinâmica de risco do indivíduo. O tratamento inicial recebido foi lobectomia (n=187) ou TT (n=320). A média de idade foi de 43,7 anos, 88% eram mulheres, 85,4% foram classificados como baixo risco e 14,6% foram considerados de risco intermediário. Doença estrutural persistente/recorrente foi observada em 0% daqueles com excelente resposta à terapia (tireoglobulina não estimulada [Tg NE] para TT 0,2 ng/ml e para L 30 ng/ml, anticorpo anti-Tg (AATg) indetectável e imagem negativa – n=326); em 1,3% daqueles com resposta indeterminada  (Tg NE para TT 0,2–5 ng/ml, estabilidade ou declínio de AATg e/ou achados de imagem não específicos – n= 2/152); em 31,6%  daqueles com resposta bioquímica incompleta (Tg NE para TT 5 ng/ml e para L 30 ng/ml e/ou aumento da Tg com níveis similares de TSH e/ou aumento do AATg com imagem negativa – n=6/19); e em 100% daqueles com resposta estrutural incompleta – n=10/10 (P=0,001). Proporção significativa de pacientes com Tg NE positiva no pós-operatório sem I¹³¹ apresentaram declínio deste marcador ao longo do tempo, mesmo sem terapias adicionais. Conforme os resultados, as estimativas iniciais de risco para persistência e recorrência do ATA foram significativamente modificadas baseados na resposta a terapia inicial, logo, a proposta para avaliação dinâmica de resposta ao tratamento nos pacientes submetidos TT sem I¹³¹ e lobectomia é uma ferramenta efetiva durante o seguimento, podendo mudar a necessidade de terapias complementares. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

•      A avaliação de resposta à terapia inicial na TT/lobectomia sem I¹³¹ foi capaz de identificar pacientes com alto risco para doença recorrente, colocando a dosagem da TG em papel decisivo durante o seguimento;

•      O uso de I¹³¹ após TT a fim apenas de facilitar o seguimento poderá ser dispensado;

•      Uma resposta excelente à terapia diminui dramaticamente o risco de recorrência tanto no baixo quanto no intermediário risco nos pacientes em questão;

•      A resposta indeterminada se aproxima muito da resposta excelente, relacionada a um bom prognóstico, sugerindo que esses pacientes podem ser manejados de forma conservadora

Pílula do Clube: A avaliação dinâmica da resposta ao tratamento de pacientes submetidos à tireoidectomia total ou lobectomia sem I¹³¹ mostrou ser ferramenta efetiva no seguimento deste tratamento.

Discutido no Clube de Revista de 09/01/2017.

Diabetes and Cause- Specific Mortality in Mexico City

Jesus Alegre-Díaz, William Herrington, Malaquías López-Cervantes, Louisa Gnatiuc, Raul Ramirez, Michael Hill, Colin Baigent, Mark I. McCarthy, Sarah Lewington, Rory Collins, Gary Whitlock, Roberto Tapia-Conyer, Richard Peto, Pablo Kuri-Morales, and Jonathan R. Emberson.

N Engl J Med 2016, 375:1961-1971.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1605368#t=article

Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo com seguimento de 12 anos. O recrutamento dos pacientes foi realizado na Cidade do México entre 1998 e 2004, incluindo indivíduos acima de 35 anos residentes em dois distritos da cidade. Os pacientes incluídos responderam a questionário socioeconômico e coletaram amostra de sangue. O desfecho avaliado foi mortalidade (busca ativa em registro nacional seguida de visitas domiciliares para confirmação). Morte devida ao diabetes era considerada apenas quando ocorria por evento hiperglicêmico agudo. Na análise estatística utilizou-se o modelo de regressão de COX para avaliação de diabetes e mortalidade, ajustado para idade ao diagnóstico, fumo, e características antropométricas, calculando-se a taxa média de proporções entre pessoas com e sem diabetes. A análise de mortalidade foi estratificada por idade e por ter ou não diabetes. Pacientes com comorbidades prévias e maiores de 85 anos foram excluídos do estudo. Participaram do estudo 47.887 homens e 98.159 mulheres. A média de idade entre os pacientes diabéticos era de 59 anos e entre os não diabéticos era de 50 anos. Cerca de 34% dos pacientes com diabetes tinham HbA1c acima de 10%; 70% eram tratados com sulfoniluréias  e 19%  com metformina. Os pacientes com diabetes tiveram maior mortalidade durante o estudo; sendo que o impacto do DM sobre a mortalidade parecia diminuir com a idade: 5,4 (IC95% 5,0-6,0) entre 35 e 59 anos, 3,1 (IC95% 2,9-3,3) entre 60 e 74 anos e 1,9 (IC95%, 1,8-2,1) no grupo de 35-44 anos. A prevalência de diabetes foi aumentando progressivamente com a idade, chegando a 20% aos 60 anos. Na análise de mortalidade por causa específica, os pacientes diabéticos morreram mais por problemas renais [RR 20,1(IC95% 17,2 -23,4)] e cardíacos [RR 3,7 (IC95% 3,2 -4,2)]. De todas as mortes registradas 8 % faleceram diretamente devido a crises agudas relacionadas ao diabetes. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Este foi um dos primeiros estudos a ser realizado em um país subdesenvolvido, aproximando-se muito mais da realidade latina que estudos prévios;

·         A mortalidade dos pacientes diabéticos neste estudo foi maior, quando comparada com estudos prévios (realizados em países desenvolvidos). Esta diferença pode estar relacionada a pior controle do DM e de comorbidades e/ou diferenças sócio-econômicas;

·         Este estudo demonstrou alta prevalência de diabetes na população estudada (até 20%) quando comparado com outros estudos. O estudo demonstra uma realidade mais consistente com pacientes cronicamente descompensados e portadores de múltiplas complicações;

·         Uma grande proporção dos pacientes utilizava glibenclamida e um proporção pequena deles utilizava metformina, o que não seria esperado em grupo de pacientes com DM2;

·         Os pacientes com diabetes além de apresentarem um risco maior de morte por qualquer causa, tiveram maiores taxas de doenças que podem estar associadas a mau controle glicêmico, como doença renal e cardiovascular.

Pílula do Clube: Esta coorte retrospectiva em população latina mostra maior mortalidade dentre pacientes com diabete quando comparada com populações de países desenvolvidos, especialmente por causas renais e cardíacas.

Discutido no Clube de Revista de 07/12/2016.

Comparative prognostic performance of definitions of prediabetes: a prospective cohort analysis of the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study

Bethany Warren, James S Pankow, Kunihiro Matsushita, Naresh M Punjabi, Natalie R Daya, Morgan Grams, Mark Woodward, Elizabeth Selvin

Lancet Diabetes Endocrinol 2017, 5(1):34-42 

http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(16)30321-7/abstract

Trata-se de um estudo de coorte prospectivo com o objetivo de comparar a capacidade de predizer complicações clínicas maiores entre as diversas definições de pré-diabetes. Foram utilizados os seguintes critérios diagnósticos: glicemia de jejum (GJ) 100-125 mg/dL, teste oral de tolerância a glicose com 75 g (TOTG) 140-199 mg/dL e hemoglobina glicada (HbA1C) 5,6-6,4% definidos pela ADA; GJ 110-125 mg/dL da OMS e HbA1C 6,0-6,4% do International Expert Committee (IEC). Os dados avaliados fazem parte do banco do estudo ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), cuja população foi composta por 15.972 indivíduos americanos de 45 a 64 anos. Tais indivíduos foram incluídos entre 1987 e 1989 e seguidos até 2010 a 2013 com visitas a cada 3 anos. Os critérios de exclusão foram diagnostico definido de diabetes (DM2), doença arterial coronariana (DAC), doença arterial periférica (DAP) e doença renal crônica (DRC). Foram dosadas GJ e HBA1C em 10.844 pacientes que atenderam à visita 2 do estudo ARIC e realizados GJ e TOTG em outros 7.194 pacientes que compareceram a visita 4. Calculou-se a sensibilidade, especifidade, valor preditivo positivo e negativo, razão de verossimilhança positiva e negativa e estatística C (área sob a curva ROC) para cada um dos critérios de pré-diabetes vs. normoglicemia para a avaliação dos seguintes desfechos: incidência de DM, DRC, DAC (único desfecho adjudicado), DAP e morte por todas as causas.

Em relação à prevalência de pré-diabetes no baseline, observou-se um maior número de casos quando utilizado o critério de glicemia de jejum da ADA (38% do grupo incluído na visita 2 e 30% do grupo da visita 4), quando comparado à HBA1C, principalmente utilizando o critério do IEC (9% do grupo incluído na visita 2). Os critérios de HBA1C definido pela ADA (5,6-6,4%) e pelo IEC (6,0-6,4%), bem como a glicemia de jejum da OMS (110-125 mg/dL) foram mais específicos na predição de incidência de DM2, DAC, DRC e DAP e morte por todas as causa; já a definição da ADA para GJ e TOTG foram mais sensíveis para tais desfechos. Em relação à estatística C, o uso da HBA1C como critérios de pré-diabetes se mostrou estatisticamente melhor do que GJ (definida tanto pela ADA como OMS) para predição de DRC, DAC, DAP e mortalidade de todas as causas; contudo tal diferença se manteve <0,02 pontos na maioria dos desfechos analisados, sendo considerada pequena e possivelmente não relevante. Utilizando o critério de HBA1C da ADA, houve uma melhora do Continuous net reclassification index (cNRI)  para DAC, DAP e mortalidade de todas as causas quando comparada à GJ definida pela ADA ou OMS; tal melhoria foi principalmente às custas de reclassificação dos não-eventos devido à maior especificidade da HBA1C. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·      Uma limitação importante do estudo foi o seu desenho algo confuso. Não houve uma comparação direta entre glicemia de jejum, hemoglobina glicada e teste oral de tolerância à glicose na população geral do baseline;

·       Outra limitação foi a disponibilização de resultados importantes apenas no apêndice, como por exemplo, o cNRI e os valores de estatística C ajustados (o apêndice não se está facilmente disponível);

·       Pelo fato de HBA1C ter sido dosada em amostras de sangue armazenadas a posteriori, os pacientes não foram informados do seu resultado, diferentemente dos pacientes com diagnostico de pré-diabetes definido pela glicose em jejum e TOTG. Isso possibilitaria um maior controle dos fatores cardiovasculares no grupo que foi informado.

Pílula do clube: Os pacientes com diagnostico de pré-diabetes definido pela HBA1C parecem ter maior risco de complicações crônicas em longo prazo, quando comparados aos que foram diagnosticados somente pelo critério de glicemia de jejum.

Discutido no Clube de Revista de 12/12/2016.