Comentário do Clube de Revista de 11/03/2013

A Randomized Comparison of Radioiodine Doses in Graves’ Hyperthyroidism

Leslie W, Ward L, Salamon E, Ludwig S, Rowe R and Cowden E.

JCEM, 2003 (88): 978-983

http://jcem.endojournals.org/content/88/3/978.abstract

            Neste ensaio clínico randomizado, foram avaliadas 4 diferentes estratégias para tratamento de doença de Graves (DG) com iodo radioativo (¹³¹I). Foram analisados dados de 88 pacientes com DG que nunca haviam recebido ¹³¹I, randomizados para: a) dose fixa – baixa: 6,35 mCi; b) dose fixa – alta: 9,45 mCi; c) dose calculada – baixa: 80 μCi por grama de tireóide (ajustada pela captação), 8,5 mCi em média; d) dose calculada – alta: 120 μCi por grama de tireóide (ajustada pela captação), 12,2 mCi em média. Todos os pacientes receberam drogas antitireoideanas antes do tratamento com ¹³¹I. Os pacientes e os médicos assistentes foram cegados para as intervenções. Os desfechos avaliados foram a taxa de hipertireoidismo persistente ou recorrente com necessidade de tratamento adicional, de hipotireoidismo e de eutireoidismo. Não foi definido tempo mínimo de seguimento ou intervalos entre visitas, ficando esses a critério dos médicos assistentes. Após um seguimento médio de 80 meses, não houve diferença entre os grupos para nenhum dos desfechos de interesse. Das análises adicionais realizadas, os grupos de baixa dose evoluíram mais rapidamente para hipotireoidismo (8 ± 12 vs.10 ± 14 meses, p = 0,02; baixa dose e alta dose, respectivamente). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Os autores não apresentam cálculo de tamanho de amostra; considerando o pequeno número de pacientes em cada grupo de intervenção, a maior limitação do estudo é a chance de erro beta;
• As doses calculadas foram maiores que as doses fixas;
• Não houve descrição dos efeitos adversos do tratamento, em especial piora da oftalmopatia de Graves – presente em aproximadamente 40% dos pacientes no basal;
• Os desfechos avaliados não são claramente descritos, tampouco os resultados são apresentados de forma clara. Adicionalmente, a análise estatística não parece adequada – análise multivariada com ajuste para confundidores em um ensaio clínico randomizado.

Pílula do Clube: Neste estudo comparando diferentes estratégias de tratamento de DG com ¹³¹I não foram encontradas diferenças clinicamente significativas entre dose alta ou baixa e entre dose calculada ou fixa. As diversas limitações metodológicas e, em especial, o baixo poder do estudo, limitam a generalização de tais dados.

Comentário do Clube de Revista de 04/03/2013

Dietary and Supplemental Calcium Intake and Cardiovascular Disease Mortality

The Mational Institutes Of Health – ARRP Diet and Health Study

Q. Xiao, R. Murphy, D. Houston, T. Harris, W-H. Chow, Y. Park

JAMA Internal Medicine 2013; online first.

http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1568523

Nesta coorte prospectiva foi avaliada a associação entre a ingestão dietética ou suplementar de cálcio e o risco de eventos cardiovasculares. Para isso foram seguidos 388.299 homens e mulheres, 50-71 anos por uma média de 12 anos. Os desfechos primários avaliados foram morte por doença cardiovascular (DCV), morte por doença cardíaca e morte por doença cerebrovascular. A análise foi interpretada separadamente para homens e mulheres pela presença de fator de interação significativo entre os sexos e foi ajustada para idade, etnia, nível educacional, estado civil, estado de saúde, IMC, tabagismo, atividade física, uso de álcool, ingestão de frutas, vegetais, carne vermelha, gordura, cereais e ingestão calórica total. Com um seguimento de 3.549.364 pessoas-ano, foram registradas 7.904 mortes por DVC em homens e 3.874 em mulheres. Suplementos que continham cálcio foram usados por 51% dos homens e 70% das mulheres. A ingestão de cálcio da dieta não se relacionou a nenhum dos desfechos avaliados em homens e mulheres. Nos homens, o uso de suplementos de cálcio esteve associado a um risco relativo (RR) de 1,2 (IC 95% 1,05-1,36) de morte por DCV, mais especificadamente relacionada a morte por doença cardíaca (RR 1,19 - IC 95% 1,03-1,37) do que a morte por doença cerebrovascular (RR 1,14 - IC 95% 0,81- 1,61), o que era exacerbado nos tabagistas. Nas mulheres a suplementação de cálcio não esteve associada a nenhum dos desfechos primários (RR 1,06 IC 95% 0,96-1,18 para morte por DCV). Durante o clube, os seguintes pontos foram discutidos:

• Apesar da aferição da quantidade de ingestão/suplementação de cálcio foi realizada apenas no início do estudo e não durante o seguimento, este foi o primeiro grande estudo a buscar esta relação (cálcio na dieta e desfechos cardiovasculares);
• Apesar de ser um estudo prospectivo com grande número de pacientes e tempo de seguimento adequado, sua metodologia é inferior a de estudos previamente publicados sobre este assunto (ensaios clínicos randomizados e metanálise);
• Não foram avaliados separadamente a ingestão de alimentos enriquecidos em cálcio e aqueles ricos em cálcio por natureza. Como muitos alimentos disponíveis são enriquecidos em cálcio foi aventada a hipótese de esses se comportarem de maneira semelhante a suplementação.

 Pílula do Clube: Esse grande estudo de coorte prospectiva mostrou que o uso de cálcio suplementar, mas não o cálcio ingerido na dieta, está associado a aumento da mortalidade cardiovascular em homens, mas não em mulheres.

Comentário do Clube de Revista de 28/01/2013

Use of the Short-acting Insulin Analogue Lispro in Intensive Treatment of Type 1 Diabetes Mellitus: Importance of Appropriate Replacement of Basal Insulin and Time-interval Injection-meal

P. Del Sindaco, M. Ciofetta, C. Lalli, G. Perriello, S. Pampanelli, E. Torlone, P. Brunetti, G.B. Bolli

Diabetic Medicine 1998, 15: 592–600.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/(SICI)1096-9136(199807)15:7%3C592::AID-DIA625%3E3.0.CO;2-J/abstract

Este ensaio clínico randomizado, unicêntrico e aberto testou diferentes esquemas de aplicação de insulina basal + prandial em 69 pacientes com DM tipo 1. Os pacientes necessitavam ter bom controle glicêmico previamente (HbA_1C 6-7,5%) e a hipótese inicial era de que quando a insulina regular era trocada por insulina lispro haveria uma melhora no controle do DM (avaliado pela HbA_1C). Os participantes foram submetidos a um período de run in por um mês em que usavam 1 ou 2 doses de NPH (ao deitar ou ao deitar e antes da janta, respectivamente) associadas a 3 doses de insulina regular antes das principais refeições. Após esse período, os participantes foram randomizados para 4 diferentes grupos por 3 meses com cruzamento após esse período por mais 3 meses. Os resultados principais mostraram que no grupo 1 (n=15, comparou pacientes que trocaram insulina regular por lispro, mantendo as 2 doses de NPH em ambos os grupos), não houve diferença na HbA_1C. Nesse caso, o braço que recebeu lispro necessitou de doses mais altas de insulina (lispro e NPH) e teve um mais hipoglicemias. O grupo 2 (n=18, trocada insulina regular por insulina lispro, acrescentadas mais doses de NPH - total de 4) mostrou melhora de 0,35% na HbA_1C, sem aumento de hipoglicemias. O grupo 3 (n=12, comparou pacientes que trocaram insulina regular por insulina lispro; todos recebiam 4 doses de NPH) mostrou que a melhora da HbA_1C se mantinha no grupo lispro. No grupo 4 foi avaliado se o tempo entre a aplicação da insulina regular e a refeição alterava o controle glicêmico. Os pacientes que aplicavam insulina regular 10 a 40 minutos antes das refeições apresentou redução de 0,18% na HbA_1C com menos hipoglicemias vs. aqueles que aplicavam a insulina regular imediatamente antes da refeição. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Não foi calculado tamanho de amostra para o estudo e o número de pacientes incluídos em cada braço do estudo é pequeno. Estes fatos aumentam a possibilidade de erro do tipo beta;
• Poderia haver um efeito residual do tratamento anterior após o cruzamento (efeito carry-over);
• As múltiplas comparações realizadas, bem como o já citado pequeno número de pacientes incluído em cada uma delas dificultam a aplicabilidade dos achados na prática clínica.

Pílula do Clube: Em pacientes com DM1 com bom controle glicêmico em uso de 1 ou 2 doses de insulina NPH e 3 doses de insulina regular a troca por insulina lispro só parece trazer benefício se houver aumento do número de doses de insulina NPH.

Comentário do Clube de Revista de 21/01/2013

Association of All-Cause Mortality With Overweight and Obesity

Using Standard Body Mass Index Categories

A Systematic Review and Meta-analysis

Katherine M. Flegal, Brian K. Kit, Heather Orpana, Barry I. Graubard

JAMA, January 2, 2013—Vol 309, No. 1

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1555137#qundefined

             Nesta revisão sistemática com metanálise foram avaliados os hazard ratios sobre a mortalidade total em pacientes com sobrepeso e obesidade em relação a indivíduos com peso normal na população em geral. Foram incluídas 97 coortes observacionais prospectivas que avaliaram mortalidade por todas as causas entre adultos com IMC medido ou auto-referido conforme as categorias-padrão da National Heart, Lung, and Blood Institute. Foram excluídos estudos com IMC não categorizados, em adolescentes, indivíduos institucionalizados, ou com condições médicas/procedimentos específicos. Foram avaliados 2,88 milhões de participantes de diversas regiões do mundo, totalizando ~270 mil mortes. Foi utilizado modelo de efeito randômico, e a heterogeneidade foi considerada alta quando acima de 75%. O resultado principal mostrou que, quando avaliado o hazard ratio dos estudos considerados adequadamente ajustados, sobrepeso se associou com redução de 8% no risco de mortalidade nos indivíduos acima de 25 anos e de 10% naqueles acima de 65 anos. Obesidade grau I não mostrou associação com aumento da mortalidade em todas as faixas etárias e em ambos os sexos. Obesidade graus II ou III se associou com maior risco (32%) de mortalidade (vs. IMC normal) em todas as faixas etárias, exceto naqueles acima de 65 anos. A maioria dos resultados apresentou elevada heterogeneidade, mesmo após correção para idade, IMC medido e níveis de ajuste dos artigos. Durante o clube de revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Todos os achados permaneceram consistentes após ajuste para tabagismo, doença preexistente ou peso/altura referidos ou medidos;
• Mortalidade por causas específicas e morbidade pelo sobrepeso/obesidade não foram avaliadas nesta revisão sistemática;
• Não foi apresentado o funnel plot (viés de publicação).

Pílula do clube: Em relação ao peso normal, tanto a obesidade grau II, como grau III foram associadas a maior mortalidade por todas as causas. Obesidade grau I não foi associada a maior mortalidade. Pacientes com sobrepeso parecem apresentar menor mortalidade total. Embora múltiplos ajustes tenham sido feitos, a natureza observacional dos estudos que compõem a metanálise apresentada indica que potencial viés por confundidores residuais não pode ser descartado.

Comentário do Clube de Revista de 14/01/2013

Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease

William E. Boden, Robert A. O’Rourke, Koon K. Teo, for the COURAGE Trial Research Group

NEJM 2007;356:1503-16

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa070829

       Neste ensaio clínico randomizado, foi avaliada a eficácia da revascularização coronariana percutânea (ACTP) vs. tratamento clínico apenas em pacientes com cardiopatia isquêmica estável. Para isso, foram selecionados 2.287 pacientes com cardiopatia isquêmica estável, definida por lesão ≥ 70% em uma artéria epicárdica maior e evidência de isquemia em teste funcional ou lesão  ≥ 80% e angina típica classe III. Os pacientes foram randomizados para tratamento clínico otimizado e ACTP ou tratamento clínico otimizado apenas. O tratamento clínico incluía uso de antiagregantes plaquetários (AAS ou clopidogrel), antiangionosos conforme necessidade (metoprolol, anlodipina e/ou isossorbida), controle da dislipidemia (LDL alvo entre 60-85 mg/dL), cessação do fumo e exercício físico. No grupo ACTP os pacientes recebiam antiagregação dupla (AAS + clopidogrel). O desfecho primário foi um composto de morte por todas as causas e IAM não-fatal. Os desfechos secundários foram morte, IAM e AVC não-fatais e internação por angina instável. Após um seguimento médio de 4,6 anos, o desfecho primário não foi diferente entre os grupos (19% vs. 18,5% ACTP e tratamento clínico, respectivamente; p=0,62). Os desfecho secundários também não foram diferentes entre os grupos, bem como não houve diferença para o desfecho principal nos diferentes subgrupos analisados. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Apesar de conduzido com verba da indústria, não havia membros dos patrocinadores entre os pesquisadores e no comitê coordenador;
• A grande maioria dos pacientes incluídos eram homens brancos, refletindo a população dos centros onde o estudo foi conduzido (Canadá e EUA);
• Havia também pacientes de alto risco na população estudada (aproximadamente 30% de pacientes com lesão trivascular e angina classe III), o que aumenta a capacidade de generalização dos resultados para pacientes de alto risco;
• O tratamento clínico instituído foi bastante eficaz, considerando os níveis médios de pressão arterial, LDL e HbA1c atingidos.

Pílula do Clube: A estratégia de tratamento clínico otimizado é tão efetiva quanto a sua associação com angioplastia percutânea em pacientes com cardiopatia isquêmica estável. Na interpretação desses resultados deve-se levar em conta o ótimo controle clínico conseguido no estudo.

Comentário do Clube de Revista de 07/01/2013

A Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease

The BARI 2D Study Group

NEJM 2009;360:2503-15

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0805796

            Neste ensaio clínico randomizado fatorial 2x2, foram comparadas duas estratégias de tratamento da cardiopatia isquêmica e duas estratégias de controle glicêmico em pacientes com DM tipo 2 e cardiopatia isquêmica. Para isso, foram selecionados 2.368 pacientes com DM tipo 2 e doença arterial coronariana (obstrução de pelo menos uma artéria epicárdica principal ≥50% e teste de esforço positivo ou obstrução ≥70% e angina típica). As lesões deveriam ser passíveis de tratamento percutâneo (ACTP) ou cirúrgico (CRM); foram excluídos pacientes com lesão de tronco ou com indicação de revascularização imediata. A técnica de revascularização (ACTP ou CRM) que potencialmente seria usada em cada paciente foi definida antes da randomização pelo médico assistente e esse fator foi usado para estratificar a randomização. Estratégia de tratamento da cardiopatia isquêmica: os pacientes foram randomizados para revascularização precoce ou tratamento clínico otimizado apenas; Manejo glicêmico: os pacientes foram randomizados para insulin-sensitization (metformina e/ou glitazonas) ou insulin­provision (sulfoniluréias e/ou insulina) com alvo de HbA1c < 7%. O desfecho principal foi mortalidade por todas as causas e o desfecho secundário foi um composto de morte, IAM ou AVC. Quando comparadas as estratégias de tratamento da cardiopatia isquêmica, não houve diferença tanto para o desfecho primário, quanto para os desfechos secundários. Entretanto, quando analisados apenas os pacientes selecionados para CRM, a estratégia de revascularização precoce mostrou estar relacionada a uma menor taxa de eventos cardiovasculares (22,4% vs. 30,2%; p=0,01). Na comparação das estratégias de manejo glicêmico, também não foram encontradas diferenças, tanto no desfecho primário, quanto nos secundários. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• O estudo não foi desenhado para comparar técnicas de revascularização, a alocação para CRM ou ACTP não foram randomizadas, de forma que pacientes alocados para o primeiro grupo diferiam daqueles do segundo grupo;
• Ao final de 5 anos 54% dos pacientes alocados para estratégia de insulin­sensitization estavam em uso de insulina ou sulfoniluréias, limitando a interpretação dos resultados;
• O uso de glitazonas (em especial rosiglitazona) por mais de 50% dos pacientes no grupo insulin-sensitization pode ter contribuído para um aumento do número de eventos, anulando um potencial efeito benéfico da metformina neste grupo.

Pílula do Clube: Em pacientes com DM tipo 2 a estratégia de revascularização precoce não confere benefício em relação ao tratamento clínico otimizado. Considerando-se a alta frequência de uso de insulina e sulfoniluréias no grupo insulin­sensitization, os resultados da comparação das estratégias de controle glicêmico deste estudo não são valorizáveis.

Comentário do Clube de Revista de 17/12/2012

Strategies for Multivessel Revascularization in Patients with Diabetes

Louise Lind Schierbeck, Lars Rejnmar, Charlotte Landbo Tofteng, Lis Stilgren, FREEDOM Trial Investigators

NEJM 2012, Nov 4. [Epub ahead of print]

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1211585

            Neste ensaio clínico randomizado, foram comparadas duas estratégias de revascularização miocárdica em pacientes com diabetes. Para isso, foram selecionados 1900 pacientes com diabetes e angina ou evidência de isquemia em exames complementares, além de duas ou mais lesões coronarianas em pelo menos dois territórios principais (coronária esquerda, circunflexa ou direita), desde que passíveis de revascularização, tanto percutânea quanto cirúrgica. Todos os pacientes vinham em tratamento clínico otimizado e foram randomizados para revascularização cirúrgica (CRM) ou percutânea (ACTP) com stent farmacológico. Adicionalmente, os pacientes no grupo ACTP receberam abciximab e clopidogrel. O desfecho primário foi um composto de morte por todas as causas, IAM e AVC não fatal. Como desfecho secundário foi avaliada a taxa de eventos cardiovasculares (CV) e cerebrovasculares em 30 dias e 12 meses, bem como a mortalidade CV. Após 5 anos de seguimento, o desfecho primário foi mais frequente no grupo ACTP que no grupo CRM (26,6% vs. 18,7%; p=0,005). A mortalidade por todas as causas e a incidência de IAM não-fatal foram maiores no grupo ACTP, enquanto que incidência de AVC foi maior no grupo CRM. A mortalidade CV não foi diferente entre os grupos. A taxa de mortalidade em 30 dias foi de 0,8 (ACTP) e 1,7% (CRM). Na análise de subgrupos houve uma tendência (p=0,05) a melhores resultados nos centros norte-americanos vs. demais centros. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Apesar de contar com diversos patrocinadores, o estudo foi conduzido por um órgão governamental, sem participação dos mesmo na condução do artigo ou divulgação dos dados;
• No estudo provavelmente foram incluídos pacientes assintomáticos, nos quais a investigação e o tratamento intervencionista da cardiopatia isquêmica provavelmente não é benéfico (estudos DIAD e COURAGE);
• Foram realizadas duas emendas no desenho do estudo, aumentando o prazo de arrolamento e diminuindo o tempo mínimo de seguimento. Os motivos para tais alterações não são apresentados;
• A diferença na mortalidade total (favorecendo o grupo CRM) não parece ser atribuível à mortalidade CV (igual entre os grupos); complicações relacionadas ao procedimento de ACTP e/ou drogas utilizadas apenas neste grupo (abciximab, paclitaxel, sirolimus) devem ter sido responsáveis, embora isso não tenha sido detalhado nos resultados.
• A mortalidade pós-operatória (CRM) imediata extremamente baixa associada ao fato dos resultados benéficos tenderem a depender dos centros norte-americanos traz dúvidas quanto à reprodutibilidade dos resultados deste ECR na vida real em outras localidades.

Pílula do Clube: Em pacientes diabéticos submetidos à revascularização miocárdica por doença multiarterial, a CRM apresenta menor taxa de mortalidade geral quando comparada com ACTP, mas aumento do número de AVCs, resultado condizente com os dados prévios da literatura. A inclusão de pacientes assintomáticos no estudo e os melhores resultados em centros norte-americanos limita a generalização dos dados.

Comentário do Clube de Revista de 10/12/2012

Postmenopausal Hormone therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause

Jacques E. Rossouw, Ross L. Prentice, JoAnn E. Manson, LieLing Wu, David Barad, Vanessa M. Barnabei, Marcia Ko, Andrea Z. LaCroix, Karen L. Margolis, Marcia L. Stefanick

JAMA 2007(abril); 297: 1465

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=206404

            Nesta análise secundária e não programada de uma combinação de dois ensaios clínicos do estudo WHI (Women´s Health Initiative), foi investigado o efeito da terapia de reposição hormonal (TRH) em mulheres pós-menopáusicas estratificadas de acordo com a idade e tempo pós-menopausa para o início da intervenção. As 27.347 mulheres incluídas na análise tinham entre 50-79 anos, eram provenientes da população geral de 40 estados dos Estados Unidos e foram selecionadas entre 373.092 mulheres entre os anos de 1993 e 1998. As pacientes foram randomizadas em seus respectivos estudos para o uso de estrógenos conjugados 0,625 mg/d + medroxiprogesterona 2,5 mg/d vs. placebo (n = 16.608 – não histerectomizadas) ou ao uso de estrógenos conjugados apenas (0,625 mg/d) vs. placebo (n= 10.739, histerectomizadas). Os desfechos analisados foram: doença coronariana (IAM não-fatal, IAM silencioso ou morte por doença cardiovascular), AVC, mortalidade e índice global (AVC, morte por qualquer causa, embolia pulmonar, fratura de quadril, câncer de mama, endométrio ou colorretal). Os resultados mostraram que não houve diferença no risco de doença coronariana entre o grupo intervenção vs. placebo independente da idade de início de TRH com valores de Hazard Ratio (HR) de 0,93 (IC95% 0,65-1,33), 0,98 (IC 95% 0,79-1,21) e 1,26 (IC95% 1,00-1,59) para 50-59 anos, 60-69 anos ou 70-79 anos respectivamente. A análise estratificada por tempo de pós-menopausa até início de TRH mostrou HR 0,76 (IC 95% 0,5-1,16), 1,10 (IC 95% 0,84-1,45) e 1,28 (IC 95% 1,03-1,58) nos grupos <10 anos, 10-19 anos, ≥20 anos respectivamente, demonstrando uma tendência (p = 0,02) ao aumento de risco coronariano em mulheres que iniciaram TRH mais distantes da menopausa. O risco de AVC não pareceu respeitar essa tendência, sendo maior no grupo TRH em todas as análises, estando maior mesmo nas pacientes que iniciaram TRH com menos de 10 anos após a menopausa. Houve maior risco cardiovascular em mulheres mais idosas com sintomas vasomotores mais intensos, embora não pareça haver uma explicação fisiopatológica plausível para esse achado. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Essa é uma análise secundária e não pré-determinada dos ECRs utilizados;
• O índice global incluiu desfechos tanto positivos quanto negativos, sendo difícil a interpretação de seu resultado;
• Foram realizadas múltiplas análises, aumentando o risco de erro aleatório tipo I (encontrar uma diferença entre os grupos pelo acaso);
• Houve tendência de menor risco cardiovascular nas mulheres que iniciam TRH precocemente após a menopausa e de maior risco cardiovascular naquelas que a iniciam mais tardiamente, o que não se aplica ao AVC.

Pílula do Clube: Parece haver uma tendência de menor risco cardiovascular nas mulheres que iniciam TRH precocemente após a menopausa e maior risco cardiovascular naquelas que iniciam TRH mais tardiamente, o que não se aplica ao AVC, mas o caráter exploratório não previamente planejado e as múltiplas análises sugerem cautela na interpretação destes resultados.

Comentário do Clube de Revista de 03/12/2012

Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women

Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators

JAMA. 2002;288(3):321-333

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=195120

            Neste ensaio clínico randomizado, foram avaliados os efeitos da terapia de reposição hormonal (TRH) em mulheres pós-menopausa. Para isso, foram analisados dados de 16.608 mulheres entre 50 e 79 anos, pós-menopáusicas randomizadas para TRH (estrógenos equinos conjugados 0,625mg + medroxiprogesterona 2,5mg ao dia) ou placebo. Foram excluídas mulheres com sobrevida estimada menor que 3 anos, diagnóstico de câncer nos últimos 10 anos ou com dificuldades de adesão. O estudo foi interrompido precocemente, após 5,2 anos de seguimento médio (previstos 8,5 anos). O desfecho primário foi a incidência de eventos coronarianos (morte cardíaca e infarto não fatal) e o desfecho de segurança foi a incidência de câncer de mama. Foram avaliados também a incidência de fraturas, doença tromboembólica, câncer colorretal e endométrio, acidente vascular cerebral e mortalidade geral. As análises foram realizadas de maneira nominal e com ajustes para múltiplas comparações. A taxa de eventos coronarianos foi maior no grupo intervenção na análise nominal (HR 1,29; IC95% 1,02–1,63), mas não na análise ajustada (HR 1,29; IC95% 0,85–1,97). O mesmo ocorreu para o desfecho de segurança (HR 1,26; ICn 1,0–1,59 / ICa 0,83–1,92). Dos outros desfechos avaliados, destaca-se o aumento da incidência de doença cardiovascular (HR 1,22) e diminuição na taxa de fraturas (HR 0,76) no grupo tratamento, tanto na análise nominal, quanto na ajustada. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• As mulheres incluídas no estudo apresentavam idade média e o tempo de menopausa maiores do que os das mulheres em que se considera o uso de TRH na prática clínica;
• A taxa de perdas foi próxima de 40% e os dados dessas mulheres não foram apresentados;
• De maneira geral, a taxa de eventos avaliados foi baixa;
• As diferenças entre os grupos ocorreram em sua maioria nas análises nominais (não ajustadas). O desfecho eventos cardiovasculares não havia sido definido a priori.

     Pílula do Clube: O uso de TRH em mulheres pós-menopausa não apresenta benefício para prevenção primária de doença cardiovascular (paradigma que era aceito antes deste estudo, baseado em estudos observacionais). Apesar disso, pelas limitações apresentadas, não é possível afirmar que a TRH apresente malefícios, devendo ser reservada para pacientes selecionadas. 

Comentário do Clube de Revista de 26/11/2013

Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial

Louise Lind Schierbeck, Lars Rejnmar, Charlotte Landbo Tofteng, Lis Stilgren, Pia Eiken, Leif Mosekilde, Lars Købe, Jens-Erik Beck Jensen

BMJ 2012;345:e6409

http://www.bmj.com/content/345/bmj.e6409

            Nesta análise secundária de um ensaio clínico randomizado, avaliou-se o efeito da terapia de reposição hormonal (TRH) em pacientes hígidas e com menopausa recente. Para isso, foram analisados dados de 1006 mulheres, entre 48-54 anos, com menopausa recente (3-24 meses) ou sintomas de perimenopausa e FSH elevado. Estas foram randomizadas para reposição hormonal em esquema de 3 fases (12 dias de estradiol sintético 2 mg, seguidos de 10 dias de estradiol 2 mg com norestiterona 2,5 mg e por fim 6 dias de estradiol 1 mg) ou acompanhamento (sem placebo ou qualquer intervenção). Mulheres histerectomizadas com idade entre 45 e 52 anos e FSH elevado também foram incluídas e tratadas (quando no grupo tratamento ativo) apenas com estradiol sintético 2 mg ao dia. O estudo foi realizado sem cegamento para as intervenções. O seguimento foi de 10 anos com consultas clínicas e 6 anos adicionais por registro de prontuário. Havia sido programado seguimento de 20 anos, porém, com a publicação dos dados de aumento de eventos cardiovasculares associado TRH em 2002 (estudo WHI), no décimo ano de seguimento foi recomendado que as pacientes suspendessem o uso da droga em estudo; a partir de então as pacientes foram seguidas por registros de prontuário. O desfecho principal foi um composto de mortalidade e internações por infarto ou insuficiência cardíaca. Os desfechos secundários foram os componentes individuais do desfecho primário e internações por AVC; como avaliação de segurança foi avaliada a incidência de câncer (qualquer tipo e mama) e tromboembolismo venoso. A TRH foi associada com um hazard ratio (HR) de 0,48 (IC 95% 0,26 –0,87) em 10 anos e HR 0,61 (IC 0,39 – 0,94) em 16 anos para o desfecho primário. Os desfechos secundários e de segurança não foram diferentes entre os grupos, exceto o desfecho combinado de mortalidade ou câncer de mama em pacientes menores que 50 anos ou com histerectomia, com uma taxa menor no grupo intervenção. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• O estudo foi aberto, sujeito, portanto a vieses, em especial de aferição;
• Essa é uma análise secundária e não previamente prevista no registro do estudo (originalmente desenhado para avaliar saúde óssea e fraturas);
• Parte dos dados foram obtidos por registros de prontuário, o que pode estar sujeito a viés de aferição;
• A taxa de perda foi importante, próxima a 20%, e não foram descritas as características dos pacientes perdidos;
• Os hormônios utilizados foram diferentes do utilizados principal estudo da área (WHI).

     Pílula do Clube: O presente estudo em função de seus vieses não autoriza o uso de TRH para prevenção de eventos cardiovasculares. Porém, quando avaliado em conjunto com as demais evidências disponíveis, reforça a impressão de que TRH é segura nos primeiros anos após a menopausa.

Comentário do Clube de Revista de 19/11/2012

Cardiorenal End Points in a Trial of Aliskiren for Type 2 Diabetes

Hans-Henrik Parvin, Barry M. Brenner, John J.V. McMurray, Dick de Zeeuw, Steven M. Haffner, Scott D. Solomon, Nish Chaturvedi, Frederik Persson, Akshay S. Desai, Maria Nicolaides, Alexia Richard, Zhihua Xiang,  Patrick Brunel,  and Marc A. Pfeffer, for the ALTITUDE Investigator

N Engl J Med 2012; 367:2204-2213

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1208799

Neste ECR duplo cego foi avaliada a eficácia e segurança da inibição direta da renina com aliskireno, quando comparada com placebo, na prevenção de eventos renais e cardiovasculares em pacientes com DM2 e evidência de microalbuminúria, macroalbuminúria ou doença cardiovascular. Foram randomizados 8561 pacientes para receber aliskireno 300 mg/dia ou placebo. Todos os pacientes estavam em uso de IECA ou BRA por, no mínimo, 4 semanas. O desfecho primário foi um desfecho composto de morte de causa cardiovascular ou a primeira ocorrência de: PCR com ressuscitação, IAM não-fatal, AVC não-fatal, hospitalização por ICC, doença renal terminal, morte atribuída à insuficiência renal, necessidade de terapia de substituição renal ou elevação da creatinina (dobro do basal ou maior que o limite superior da normalidade) por mais de 1 mês. Os desfechos secundários foram o composto de eventos cardiovasculares e o composto dos eventos renais do desfecho primário. O estudo foi interrompido precocemente após uma segunda análise de segurança, quando ocorreram 2/3 dos eventos esperados. Neste momento, após um acompanhamento médio de 32,9 meses, o desfecho primário ocorreu em 783 pacientes (18,3%) randomizados para o grupo aliskireno, em comparação com 732 (17,1%) do grupo placebo (HR: 1,08; IC 95%: 0,98-1,20, P = 0,12). Os desfechos secundários renais foram semelhantes entre os grupos. O grupo de pacientes que recebeu aliskireno apresentou níveis tensionais mais baixos (diferença entre os grupos de 1,3 mmHg PAS e 0,6 mmHg da PAD), menores níveis de albumina/creatinina urinária (diferença entre os grupos, 14 pontos percentuais, IC 95%: 11 a 17), maior taxa de hipercalemia (11,2% vs. 7,2%), assim como a proporção de hipotensão relatada (12,1% vs. 8,3%) (P <0,001 para ambas as comparações). Durante o clube de revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Os estudos anteriores com este medicamento utilizaram desfechos substitutos (albuminúria) e demonstraram benefício (como no estudo atual). Apesar disso, quando avaliados desfechos primordiais o medicamento não demostrou benefício;
• A interrupção do estudo precocemente, em função da falta de benefício e aumento de efeitos adversos, demonstra a importância da avaliação com desfechos primordiais de novos tratamentos propostos;
• Mesmo com a redução da pressão arterial no grupo aliskireno, não houve diferença quanto à mortalidade e eventos cardiovasculares. Como a redução da pressão é sabidamente um fator protetor para o desenvolvimento de desfechos cardiovasculares, possivelmente o medicamento tem um efeito negativo sobre este desfecho.

Pílula do clube: A adição do aliskireno à terapia padrão com bloqueadores do sistema renina-angiotensina em pacientes com DM2 e alto risco para eventos cardiovasculares e renais não traz benefício na taxa de eventos cardiovasculares, podendo inclusive ser deletéria.