Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes

Steven P. Marso, Darren K. McGuire, Bernard Zinman, Neil R. Poulter, Scott S. Emerson, Thomas R. Pieber, Richard E. Pratley, Poul-Martin Haahr, Martin Lange, Kirstine Brown-Frandsen, Alan Moses, Simon Skibsted, Kajsa Kvist, and John B. Buse, for the DEVOTE Study Group*

N Engl J Med 2017; 377:723-732

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615692

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo-cego, com comparador ativo, multicêntrico, de não-inferioridade, realizado em 438 centros, com objetivo de avaliar a segurança cardiovascular da insulina degludeca comparada com glargina U100 em pacientes com alto risco cardiovascular. Foram incluídos pacientes com DM tipo 2 em tratamento com pelo menos um agente oral ou injetável, HbA1c ≥7% ou <7% em uso de pelo menos 20 UI de insulina basal e com alto risco cardiovascular (≥50 anos e doença cardiovascular e/ou renal estabelecida ou ≥60 anos e pelo menos um fator de risco para doença cardiovascular - microalbuminúria ou proteinúria, hipertensão com hipertrofia ventricular, disfunção sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo e índice tornozelo/braço <0,9). Eram critérios de exclusão: evento cardio ou cerebrovascular nos últimos 60 dias, revascularização cardíaca, cerebral ou periférica planejada, insuficiência cardíaca classe IV, diálise ou taxa de filtração glomerular <30ml/min/1,73m² ou insuficiência hepática.

            O desfecho primário era a ocorrência de morte cardiovascular, infarto não-fatal ou AVC não-fatal. Eram desfechos secundários a taxa e a incidência de hipoglicemia grave. Foram randomizados 7.637 pacientes para receber degludeca + terapia padrão vs. glargina U100 + terapia padrão. Finalizaram o estudo 98% dos pacientes. O tempo médio de observação foi de 1,99 anos, e o tempo de exposição foi de 1,83 anos. A idade média dos pacientes era 65 anos, a duração do DM era em média 16,4 anos e a HbA1c média era 8,4±1,7%. O desfecho primário ocorreu em 8,5% no grupo degludeca versus 9,3% no grupo da glargina (HR 0,91, IC95% 0,78-1,06; P<0,001 para não-inferioridade). O desfecho primário acrescido do desfecho de morte cardiovascular também foi não inferior no grupo intervenção. As análises de subgrupo mostraram que o desfecho continuou sendo não-inferior em ambos os sexos, estratos de idade, peso, função renal, duração do DM, risco cardiovascular e de terapias prévias. Houve, entretanto, melhora nos desfechos a favor do grupo degludeca na África e na Ásia. Houve 752 eventos de hipoglicemia grave confirmados. Houve uma redução de 27% na incidência de hipoglicemias graves no grupo degludeca em relação ao grupo glargina (OR 0,73, IC95% 0,6-0,89, P<0,001 para superioridade). Também houve redução de 40% na taxa de hipoglicemias graves (Rate ratio 0,60, IC95% 0,48-0,76, P<0,001 para superioridade). A taxa de hipoglicemias noturnas graves reduziu em 53% (Rate ratio 0,47, IC95% 0,31-0,73, P<0,001 para superioridade). A HbA1c média, ao final de 24 meses, foi de 7,5% nos dois grupos. Houve uma diferença na glicemia de jejum ao final do estudo de -7,2 mg/dl no grupo degludeca (IC95% -10,3 a -4,1, P<0,001 na análise post-hoc). Não houve diferença no peso, IMC, pressão arterial, frequência cardíaca, função renal e perfil lipídico. Os efeitos adversos foram semelhantes entre os dois grupos. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Chama atenção o fato de microalbuminúria ter sido utilizada como critério de inclusão tão potente quanto outros fatores de risco cardiovascular mais bem estabelecidos – não é aceitável na composiçào de desfechos compostos esse desequilíbrio;

·         O estudo foi o primeiro, entre os estudos avaliando segurança cardiovascular, a atingir controle glicêmico similar. As diferenças eventuais que pudessem surgir entre os tratamentos, portanto, poderiam ser atribuidas mais fortemente ao medicamento de intervenção;

·         A taxa de perdas do estudo foi muito baixa. O fato de serem pacientes em sua maioria já usuários de esquema basal-bolus de insulina pode representar indivíduos com maior necessidade de visitas frequentes ao atendimento de saúde, o que pode ter contribuído para a forte aderência às intervenções;

·         Os efeitos tão diferentes na Ásia e na África levanta a hipótese de alguma violação de protocolo ou diferenças importantes no cuidado desses pacientes, o que pode comprometer a validade externa do estudo;

·         Mesmo com redução significativa dos eventos de hipoglicemia grave no grupo degludeca, não houve maior número de eventos cardiovasculares no grupo glargina, talvez sugerindo que nessa população específica o papel da hipoglicemia no aumento de mortalidade visto em estudos anteriores possa ser menos influente.

Pílula do clube: em pacientes com DM tipo 2 e alto risco para doença cardiovascular, o uso de insulina degludeca foi não-inferior ao uso de insulina glargina em termos de segurança cardiovascular. Houve maior redução de hipoglicemias com a insulina degludeca, podendo esta ser melhor opção em pacientes com DM tipo 2 em uso de esquema basal-bolus que tenham muitas hipoglicemias.

Discutido no Clube de Revista de 10/07/2017.

Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes

Bruce Neal, Vlado Perkovic, Kenneth W. Mahaffey, Dick de Zeeuw, Greg Fulcher, Ngozi Erondu, Wayne Shaw, Gordon Law, Mehul Desai, and David R. Matthews, for the CANVAS Program Collaborative Group

N Engl J Med 2017; 377:644-657

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1611925

A canaglifozina é um inibidor do SGLT-2 com reconhecidos efeitos de reduzir glicemia, peso, e pressão arterial em pacientes com diabetes. Trata-se de um ensaio clínico randomizado com objetivo de reportar desfechos cardiovasculares e renais da canagliflozina usada em pacientes com diabetes tipo 2. O artigo traz dados de dois estudos, CANVAS e CANVAS-R, totalizando 10.142 pacientes. Foram incluídos pacientes com diabetes tipo 2, idade de 30 anos ou mais e história de doença cardiovascular (DCV) sintomática ou com mais de 50 anos e fatores de risco cardiovasculares. Pacientes com taxa de filtração glomerular < 30ml/min foram excluídos do estudo. A randomização foi de 1:1:1 para canaglifozina 100 mg, 300 mg ou placebo. O estudo foi duplamente cegado até o final. O desfecho primário foi um composto de morte por causa cardiovascular, infarto agudo do miocárdio não fatal e AVC não fatal. A idade média dos participantes foi de 63,3 anos, 35% eram mulheres, 65% tinham DCV prévia e uma média de 13 anos de diabetes. O desfecho primário foi menor em pacientes em uso de canagliflozina (HR 0,86 IC95%0,75–0,97 P=0,02 para superioridade). Quando analisados separadamente, não houve benefício nos desfechos morte por qualquer causa (HR 0,87 IC95% 0,72–1,06) e infarto do miocárdio não fatal (HR 0,85 IC95% 0,69-1,05). Quanto aos desfechos renais houve menor progressão da albuminúria (HR 0,73 IC95% 0,67–0,79). Os pacientes em uso de canaglifozina tiveram mais amputações (HR 1,97 IC95% 1,41-2,75) e mais fraturas quando comparados com o placebo (HR 1,26 IC95% 1,04–1,52). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         Apesar do estudo demonstrar benefício quando analisado o desfecho primário não houve benefício quando analisados os desfechos que o compunham separadamente, o que foi diferente do observado com a empagliflozina no ECR EMPA- REG;

·         Maior número de amputações e fraturas nos pacientes que utilizaram canagliflozina são eventos adversos que preocupam e devem ser considerados ao prescrever este medicamento, em especial para pacientes com vasculopatia periférica;

·         A melhora de alguns desfechos pode ser dever também à diminuição da pressão arterial, além da melhora do controle glicêmico.

Pílula do Clube: A canaglifozina demonstrou segurança cardiovascular, contudo não demonstrou benefício com relação ao placebo quando avaliados separadamente os desfechos mortalidade geral, IAM e AVC não fatal. Os pacientes em uso de canagliflozina apresentaram maior número de amputações e fraturas.

Discutido no Clube de Revista de 03/07/2017.

Active surveillance for patients with Papillary Thyroid Microcarcinoma: A single center’s experience in Korea

Kwon H, Oh HS, Kim M, Park S, Jeon MJ, Kim WG, Kim WB, Shong YK, Song DE, Baek JH, Chung KW, Kim TY

Kwon H, Oh HS, Kim M, Park S, Jeon MJ, Kim WG, Kim WB, Shong YK, Song DE, Baek JH, Chung KW, Kim TY

J Clin Endocrinol Metab 2017,102(6):1917-1925.

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/102/6/1917/3061631/Active-Surveillance-for-Patients-With-Papillary?redirectedFrom=fulltext

O microcarcinoma papilar de tireoide (PTMC) é um tumor indolente que geralmente tem um excelente prognóstico, motivo da sugestão de que possa ser acompanhado por vigilância ativa. Trata-se de evitar o tratamento ativo para postergar os efeitos adversos até que o câncer mostre progressão significativa; o paciente fica sob vigilância e acompanhamento frequentes através de exames de imagem e laboratoriais. Quando há progressão ou desejo do paciente, procede-se à cirurgia. A American Thyroid Association em seu último consenso orienta que em casos de tumores de muito baixo risco, onde o paciente apresente alto risco cirúrgico, baixa expectativa de vida ou outras condições médicas/cirúrgicas prioritárias, a cirurgia possa ser postergada e realizada a vigilância ativa.

Este estudo trata de uma coorte retrospectiva, realizada em um centro terciário na Coreia do Sul com o objetivo de avaliar a estrutura de três dimensões dos PTMCs usando ultrassonografia (US) seriada em pacientes sob vigilância ativa. Foram selecionados 192 pacientes, diagnosticados com PTMC e em vigilância ativa por mais de um ano. Esses pacientes não realizaram cirurgia ao diagnóstico devido à recusa em realizar o procedimento, presença de outras malignidades não curadas e/ou alto risco cirúrgico devido a comorbidades. Foram excluídos pacientes com metástases (mtx) para linfonodos (LNF) do compartimento lateral, mtx à distância, evidência clínica de extensão extratireoidiana e variantes agressivas. As USs foram realizados por radiologistas experientes a cada 6 a 12 meses, e foi considerada como aceitável uma variação operador dependente de 13% para o maior diâmetro e 7% para o volume tumoral. Caso fosse evidenciada mtx para LNF, o mesmo era biopsiado por punção por agulha fina e realizada dosagem de tireoglobulina (Tg) no aspirado; se positivos procedia-se à cirurgia com esvaziamento do compartimento central. Foi considerado significativo um aumento ou redução do maior diâmetro a variação ≥ 3mm e para o volume tumoral um aumento acima de 50% em relação ao início da observação.

A mediana de seguimento foi de 30 meses, a média de idade dos pacientes foi de 51,3 anos e 145 pacientes (76%) eram mulheres. A média inicial do maior diâmetro foi de 5,5 mm (59% acima de 5 mm) e o volume de 48,8 mm³. Foi realizada análise do BRAF em 17 pacientes, dos quais seis apresentavam positividade para BRAF^V600E. O tamanho do tumor aumentou em 27 pacientes (14%); 23 mostraram um aumento no volume > 50% sem aumentar o maior diâmetro ≥ 3mm. Um paciente (0,5%) apresentou nova mtx para LNF após três anos do seguimento inicial. Não houve fatores de risco associados com o aumento no tumor (idade, sexo, tireoidite de Hashimoto). Vinte e quatro pacientes (13%) foram submetidos à cirurgia com uma média de 31,2 meses de seguimento e sete desses (29%) apresentavam mtx LNF (todas N1a); nenhum teve recidiva da doença. A ansiedade do paciente foi o principal motivo para a realização da cirurgia (50%); apenas 8 pacientes operaram por aumento do tumor (33%). Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

·         O estudo apresenta algumas limitações: possível viés de seleção (centro único terciário), critérios de inclusão estritos, seguimento relativamente curto, impossibilidade de comparação entre PTMC incidental e clínico, ausência de dosagem de Tg, análise BRAF em poucos pacientes;

·         Um segundo ponto que não foi explicado pelos autores foi o motivo pelo qual pacientes com microcarcinoma papilar foram biopsiados. O atual consenso da ATA não indica PAAF em nódulos < 1cm, mesmo se suspeitos para malignidade. Dessa forma, estes pacientes representam uma população que provavelmente não seria diagnosticada hoje;

·         Não fica claro porque, ao se diagnosticar uma progressão fosse realizada a cirurgia com esvaziamento do compartimento central – conduta altamente invasiva para um paciente que estava em acompanhamento para um tumor de baixo risco.

Pílula do clube: pacientes com PTMC, quando devidamente selecionados e bem acompanhados, podem ser seguidos sem a realização do tratamento cirúrgico, sem implicar em riscos de progressão da doença que possa levar ao óbito ou à persistência de doença. A mudança no volume tumoral parece ser mais sensível em detectar progressão tumoral do que o aumento do maior diâmetro e estudos com maior número de pacientes e maior tempo de seguimento são necessários.

Discutido no Clube de Revista 26/06/2017.

Effect of Alternate-Day Fasting on Weight Loss, Weight Maintenance, and Cardioprotection Among Metabolically Healthy Obese Adults: A Randomized Clinical Trial

Trepanowski JF, Kroeger CM, Barnosky A, Klempel MC, Bhutani S, Hoddy KK, Gabel K, Freels S, Rigdon J, Rood J, Ravussin E, Varady KA.

JAMA Intern Med 2017 May 1 [Epub ahead of print]

http://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2623528

Trata-se de ensaio clínico randomizado com objetivo de avaliar perda de peso com dieta de jejum intermitente (25% da ingestão alternados com 125% da ingestão calórica usual) vs. dieta com restrição calórica diária (75% da ingestão) vs. grupo controle (orientado a manter o peso e não modificar a alimentação ou atividades físicas). Os desfechos primários foram perda de peso em 6 meses e manutenção da perda em 1 ano; o desfecho secundário foi melhora dos fatores de risco cardiovascular. Os pacientes foram convidados através de cartazes fixados aos redores da universidade; foram rastreados 222 pacientes (inclusão - 18 a 65 anos, IMC 25 - 39.9 kg/m², sedentários) e incluídos 100 pacientes. Nos 3 primeiros meses da intervenção os pacientes recebiam alimentos fornecidos pela pesquisa. O consumo alimentar foi avaliado por recordatório a cada 3 meses, e considerados aderentes os que tiveram uma variação calórica diária máxima de 200 kcal do prescrito. Atividade física usual foi avaliada por pedômetro. As análises foram por intenção de tratar. O tamanho amostral foi calculado baseado em perda de peso de 15% no grupo jejum intermitente e 10% no grupo restrição em 6 meses (n=26 por grupo, poder 80% para uma diferença de 5% entre os grupos de restrição calórica, erro alfa 5%).

Apenas 69 pacientes completaram o estudo (perdas: 38% no jejum, 29% restrição e 26% controle). Quando avaliado o consumo calórico entre os grupos, percebeu-se que no grupo jejum intermitente, nos dias de jejum o consumo era superior ao prescrito e nos dias de ‘banquete’ o consumo era inferior ao prescrito. No grupo restrição calórica diária, o consumo real foi semelhante ao prescrito, exceto no mês 9 em que se mostrou inferior. Não houve diferença entre os grupos intervenção quanto a perda de peso em 6 meses  (6% jejum e 5,3% restrição). Entretanto, quando comparados ao grupo controle, ambos reduziram o peso. No mês 12, a manutenção do peso foi maior no grupo do jejum intermitente quando comparado ao controle, mas sem diferença estatisticamente significativa em relação ao grupo de restrição calórica diária. Não houve mudança nos fatores de risco cardiovascular, entretanto os mesmos já eram considerados normais no início do estudo.Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:

·         Apesar do desenho do estudo ser claro, não fica evidente como o número inicial de participantes rastreados foi tão pequeno (222), considerando que era um convite aberto ao redor da universidade e o período de triagem de 4 anos;

·         A população estudada era composta predominantemente por mulheres, negras, saudáveis e relativamente menos sedentárias quando comparadas à população obesa, podendo não ser representativa da população obesa num geral;

·         Os pacientes do grupo jejum intermitente não conseguiram aderir à dieta, visto o consumo excessivo nos dias de jejum e abaixo do prescrito nos dias de “banquete”;

·         Houve perda muito grande de participantes ao longo do estudo, a maior parte por dificuldades de adesão à dieta, o que levou a redução do poder do estudo para 60%.

Pílula do clube: Dieta do jejum intermitente, no estudo em questão, não demonstrou ser melhor nem pior do que a dieta de restrição calórica diária para perda de peso. A aplicação da dieta do ao jejum intermitente parece ser de difícil adesão.

Discutido no Clube de Revista  de 19/06/2017

Effect of Monthly High-Dose Vitamin D Supplementation on Cardiovascular Disease in the Vitamin D Assessment Study A Randomized Clinical Trial

Robert Scragg, Alistair W. Stewart, Debbie Waayer, Carlene M. M. Lawes, MBChB, Les Toop, MBChB, John Sluyter, Judy Murphy, Kay-Tee Khaw, MBBChir, Carlos A. Camargo Jr.

JAMA Cardiol 2017, 2(6):608-616. http://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2615260?widget=personalizedcontent&previousarticle=2615261

O papel da vitamina D na regulação do metabolismo ósseo já está bem estabelecido, mas dados da literatura sugerem possível efeito de regulação do sistema imunológico, efeitos antiproliferativos e benefícios cardiovasculares. Este estudo é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com objetivo de investigar a eficácia do uso de altas doses de vitamina D (VD) na diminuição da incidência de doença cardiovascular (DCV). Foram critérios de inclusão: idade 50 a 84 anos, habilidade em fornecer o consentimento informado por escrito, e ser morador de Auckland/Nova Zelândia por no mínimo 4 anos antes do estudo. Foram critérios de exclusão: usar VD em dose > 600 UI/dia, transtornos psiquiátricos, história de hipercalcemia, nefrolitíase, sarcoidose, doença da paratireóide, cirurgia de bypass gástrico e estar participando de outro estudo e cálcio sérico corrigido > 10mg/dL.

Foram randomizadas 5.110 pessoas para receber vitamina D3 (n = 2.558) ou placebo (n = 2.552), que foram submetidas à entrevista (status sócio-demográfico/estilo de vida, uso de suplementos de VD e Ca, medicações em uso/história médica pregressa), medidos peso, altura e pressão arterial e tiveram amostra de sangue coletada para detectar hipercalcemia; o soro remanescente foi armazenado para posterior medição de 25-OH-vitamina D e perfil lipídico. Foram enviadas cartas aos participantes com questionário de adesão auto relatada e cápsulas de vitamina D₃ oral em dose inicial de 200.000UI, seguida por dose mensal de 100.000UI ou placebo; a partir de junho/2013, por razões de custo, 4 cápsulas eram enviadas a cada 4 meses com lembretes mensais por carta ou e-mail. O objetivo era aumentar os níveis séricos de 25-OH-vitamina D para 32-40ng/mL. Análises foram feitas por intenção de tratar; modelo de regressão de risco proporcional de Cox foi usado para comparar o tempo até o 1º evento cardiovascular, e para calcular o hazard ratio de DCV no grupo placebo.

Os pacientes foram acompanhados por mediana de 3,3 anos (2,5 - 4,2 anos). A média de idade foi de 65,9 anos e 2.969 (58,1%) eram do sexo masculino. Numa amostra aleatória de 10% dos pacientes, 85% concordaram em retornar aos 6, 12, 24 e 36 meses para coleta de sangue adicional para medir o cálcio corrigido e 25-OH-vitamina D; foi visto que a VD sérica realmente se elevou, e a média do nível de Ca foi semelhante entre os grupos (9,2 mg/dL aos 6, 12 e 24 meses e 9,6 mg/dL aos 36m). Eventos cardiovasculares foram identificados independentemente se os participantes continuaram a participar ativamente retornando o questionário até o final, através do National Health Index (dados do Ministério da Saúde da Nova Zelândia). Ao final do seguimento, 86,6% estavam participando ativamente. A incidência cumulativa de DCV foi de 11,8% nos participantes que receberam VD mensalmente e 11,5% nos que receberam placebo. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·      Ensaio clínico muito bem elaborado e seguido conforme o protocolo;

·      Local de execução (Nova Zelândia) tem climas temperados e muitas horas de sol, o que demonstrou a VD sérica basal em torno de 25mg/dL; talvez tal suplementação reduziria a incidência de DCV em pessoas que morassem em lugares com menos sol e, consequentemente, com maior deficiência de vitamina D;

·      O tempo de acompanhamento (mediana 3,3 anos) pareceu suficiente para avaliar o desfecho proposto.

Pílula do Clube: A suplementação mensal de vitamina D em altas doses não previne DCV. Este resultado, portanto, não suporta o uso de suplementação de VD mensal para este objetivo. Os efeitos da dosagem diária ou semanal no risco de DCV exigem outros estudos.

Discutido no Clube de Revista de 12/06/2017

Aerobic or Resistance Exercise, or Both, in Dieting Obese Older Adults

Villareal DT, Aguirre L, Gurney AB, Waters DL, Sinacore DR, Colombo E, Armamento-Villareal R, Qualls C.

N Engl J Med 2017, 376(20):1943-1955.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1616338

A obesidade ocorre em percentual elevado da população e exacerba o declínio funcional associado à idade, mas seu manejo em idosos é controverso, uma vez que a perda de peso também gera fragilidade. Tanto exercício, como perda de peso, causam menos fragilidade que a perda de peso ou o exercício individualmente. Fragilidade pode ser definida como perda não intencional de peso de mais de 4,5kg no último ano, exaustão relatada, fraqueza, velocidade reduzida da marcha e baixos níveis de atividade física. O objetivo do estudo foi comparar os efeitos do exercício aeróbico, de resistência ou combinado na reversão da fragilidade e preservação da massa muscular durante a perda de peso em idosos obesos. Métodos: Ensaio clínico randomizado controlado por placebo, pacientes recrutados por propaganda e submetidos à avaliação médica. Critérios de inclusão: 65 anos ou mais; obesos (IMC>30); sedentários; peso e medicações estáveis nos últimos 6 meses (±2kg); fragilidade leve a moderada. Critérios de exclusão: Doença cardiopulmonar grave (angina instável/IAM); impossibilidade musculoesquelética ou neuromuscular de praticar atividade física; incapacidade cognitiva; uso de medicações que interferissem com o metabolismo do cálcio. Desfecho primário: melhora do Physical Performance Test (PPT) após 6 meses de intervenção. Desfechos secundários: Outras medidas de fragilidade e função, qualidade de vida, força, equilíbrio, velocidade de marcha, pico de consumo de oxigênio, densidade mineral óssea e composição corporal. Intervenção: grupo aeróbico: cálcio + vitamina D + dieta com restrição calórica de 500-750kcal/dia e programa de exercício de 60min/3x na semana (40 minutos em atividade aeróbica); grupo resistência: cálcio + vitamina D + dieta igual ao grupo aeróbico + 60 min/3x na semana de atividade de resistência (40 minutos em atividade de resistência); grupo combinado: cálcio + vitamina D + dieta igual aos demais grupos + sessões de 75-90min/3x na semana de 40min aeróbico e 40min resistência; grupo controle: cálcio+ vitamina D + recomendações sobre vida saudável.

Resultados: 141 participantes completaram o estudo, 40 em cada grupo, com baixíssima taxa de abstenção ou perdas. Os grupos eram equilibrados entre si, com maioria de mulheres, brancas com ensino superior e IMC médio 36 kg/m². O PPT melhorou nos grupos intervenção (aumento de 3,9 pontos no grupo aeróbico e resistência quando comparados ao basal), porém aumentou mais no grupo combinado (aumento de 5,5 pontos). A perda média de peso nos grupos foi de 8,5kg nos grupos combinado e resistência e 9kg no grupo aeróbico. Houve maior aumento no pico de consumo de oxigênio nos grupos combinado e aeróbico do que no grupo resistência. Força foi maior nos grupos combinado e resistência. Na discussão do artigo consta que a o exercício combinado melhora a função e reduz a fragilidade quando comparado com essas modalidades individualmente apesar da restrição calórica, porém essa afirmação é questionável, uma vez que o exercício de resistência se mostrou tão bom quanto o combinado e os resultados melhores no grupo exercício combinado podem ter ocorrido porque aqueles pacientes realizaram mais exercício. Durante o Clube os seguintes pontos foram discutidos:

·   Neste estudo, perda de massa magra e de densidade mineral óssea podem ser considerados efeitos adversos da intervenção, contudo, a melhora da força e do balanço conferidos pela intervenção podem prevenir quedas, a ser confirmado em estudos posteriores;

·      A perda de peso e o exercício aeróbico OU de resistência melhoram a funcionalidade e melhoram a fragilidade, contudo a perda de peso com exercício de resistência E aeróbico promove uma melhora ainda maior do que cada um dos exercícios sozinhos e foi associada à relativa preservação da massa magra quando comparada à perda de peso sozinha;

·    O maior benefício do grupo combinado pode se dever exclusivamente ao maior tempo de realização do exercício e não apenas ao tipo de exercício realizado; com isso foi questionado o planejamento do estudo, uma vez que os treinos deveriam ser com a mesma duração.

Pílula do clube: O exercício, em conjunto com a perda de peso, pode atenuar a fragilidade conferida pela perda de peso isolada, porém o estudo não conseguiu mostrar qual o melhor tipo de exercício (ou combinação deles) para esta finalidade.

Discutido no Clube de Revista de 06/05/2017

Trends in Thyroid Cancer Incidence and Mortality in the United States, 1974-2013

Hyeyeun Lim, Susan S. Devesa, Julie A. Sosa, David Check, Cari M. Kitahara.

JAMA 2017, 317: 1338-1348.

http://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2613728

Trata-se de estudo retrospectivo que avaliou incidência e mortalidade por câncer de tireoide nos Estados Unidos. O estudo teve como objetivo comparar a tendência da incidência e da mortalidade por câncer de tireoide de acordo com as características do tumor (tamanho, estadiamento) e características demográficas (idade, sexo, raça) dos pacientes, buscando avaliar se houve real aumento na incidência de câncer de tireoide ou excesso de diagnósticos e se o aumento da mortalidade observada por esse tumor seria consequência do diagnóstico em estágios mais avançados. Foi realizada revisão do banco de dados SEER-9 (Surveillance, Epidemiology and End Results-9), incluindo todos os pacientes com câncer de tireoide diagnosticado entre 1974 e 2013. Com intuito de garantir melhores informações e prevenir a superestimação de óbitos nos primeiros anos do acompanhamento, na análise de mortalidade foram incluídos óbitos por câncer de tireoide ocorrido de 1994 e 2013. Diagnósticos em necropsia ou atestado de óbito foram excluídos da análise.

Dos 77.276 pacientes com câncer de tireoide diagnosticados entre 1974 e 2013, 75% eram mulheres, idade média ao diagnostico foi 48 anos e 64.625 apresentavam o subtipo papilar. Entre 1994 e 2013 ocorreram 2.371 mortes pela doença. A incidência de câncer de tireoide aumentou em média 3,6%/ano (IC95% 3,2 – 3,9%), relacionada a aumento expressivo do carcinoma papilar (percentual de variação anual de 4,4% [IC95% 4,0 – 4,7%]). Houve aumento da incidência de câncer papilar de tireoide em todos os estágios (localizado, 4,6% ao ano; regional, 4,3% ao ano; metástases à distância, 2,4% ao ano; desconhecido, 1,8% ao ano). A incidência de mortalidade aumentou 1,1% ao ano (IC95% 0,6 – 1,6%) no período estudado, sendo 2,9% ao ano (IC95% 1,1 – 4,7%) se considerados somente os pacientes com câncer papilar e metástases à distância. Durante o Clube de Revista foram discutidos os seguintes aspectos:

·         O percentual de mudança anual da incidência do câncer de tireoide foi maior entre os anos de 1997 e 2009, chegando a 6,7% ao ano, provavelmente em decorrência do aumento da disponibilidade de exames de imagem neste período. Nos anos subsequentes houve tendência à redução da incidência, que pode ser explicada pela conduta mais conservadora preconizada, tendo em vista os efeitos adversos de tratamentos excessivos em pacientes de baixo risco;

·         O estudo reforça a ideia de que o aumento da incidência do câncer de tireoide é real e não apenas secundário ao excesso de diagnósticos, uma vez que houve aumento de tumores < 2 cm e também de tumores entre 2 e 4 cm e estágio TNM IV;

·         Embora o estudo cite a epidemia de obesidade e a diminuição do tabagismo como possíveis fatores contribuintes para o aumento da incidência de câncer de tireoide, esta relação causal é especulação;

·         O fato de o estudo incluir as mortes apenas a partir de 1994 pode ter determinado viés, ao subestimar a mortalidade no início do acompanhamento;

·         Como não foi avaliado o tipo de tratamento realizado pelos pacientes, bem como exposições ambientais e fatores relacionados ao estilo de vida, fatores de confusão podem etr influenciando os resultados.

Pílula do clube: Parece haver uma tendência real de aumento da incidência de câncer de tireoide entre 1974 e 2013 nos Estados Unidos, assim como aumento da mortalidade por carcinoma papilar avançado. Entretanto, o estudo possui algumas limitações, sendo necessário observar se esta tendência se manterá ao longo do tempo.

Discutido no Clube de Revista de 29/5/2017

Coadministration of Canagliflozin and Phentermine for Weight Management in Overweight and Obese Individuals without Diabetes: A Randomized Clinical Trial

Hollander P, Bays HE, Rosenstock J, Frustaci ME, Fung A, Vercruysse F, Erondu N.

Diabetes Care 2017, 40(5):632-639.

http://care.diabetesjournals.org/content/40/5/632.long

Trata-se de ensaio clínico randomizado, placebo-controlado, multicêntrico, conduzido em 18 centros nos Estados Unidos, que avaliou a eficácia e a segurança da coadministração de canagliflozina com fentermina em indivíduos com sobrepeso ou obesos e sem diabetes. Foram incluídos pacientes com sobrepeso ou obesidade sem diabetes mellitus com IMC ≥30 e ≤50 kg/m² ou um IMC ≥27 e ≤50 kg/m² com hipertensão e/ou dislipidemia. Os critérios de exclusão foram história de obesidade de causa secundária, hemoglobina glicada ≥ 6,5, diagnóstico de diabetes, doença cardiovascular nos últimos 3 meses antes do rastreamento, história de transtorno alimentar, glaucoma, taxa de filtração glomerular estimada < 70 ml/min/1,73m², hipertrigliceridemia ≥ 600 mg/dL, lipoaspiração ou tratamento com medicamentos emagrecedores, antipsicóticos, corticosteróides, agentes antihiperglicêmicos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina ou inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina nos últimos 3 meses ou uso de inibidores da MAO nos últimos 14 dias. Inicialmente os pacientes foram submetidos a um período de run-in de 4 semanas, em que receberam instruções padronizadas para implementar um programa de perda de peso não farmacológico que incluía uma dieta individualizada com restrição calórica de 600 kcal e 150 minutos de exercício físico por semana. Os pacientes foram randomizados para receber placebo, canagliflozina, fentermina ou a coadministração de canagliflozina com fentermina (cana/fen) e o estudo teve duração de 26 semanas. O desfecho primário foi o percentual de mudança no peso em relação ao início do estudo com cana/fen versus placebo na semana 26. Desfechos secundários foram a proporção de pacientes que perderam ≥5% do peso e a mudança absoluta em relação ao início do estudo do peso e da pressão sistólica.

Foram randomizados 82 pacientes no grupo placebo, 84 pacientes no grupo da canagliflozina, 85 pacientes no grupo da fentermina e 83 pacientes no grupo da cana/fen, sendo que 69% destes terminaram o estudo. A maioria dos pacientes eram brancos e do sexo feminino. A idade média foi de 45,7 anos, o peso médio foi de 102,9 kg e o IMC médio de 37,3 kg/m². A mudança percentual de peso foi expressa através da média dos quadrados mínimos e atingiu -0,6, -1,9, -4,1 e -7,5% nos grupos placebo, canagliflozina, fentermina e cana/fen, respectivamente. A mudança absoluta no peso foi de -0,6, -1,9, -4,1 e -7,3 kg, respectivamente. A perda percentual de peso com cana/fen foi estatisticamente superior em relação ao placebo, sendo de -6,9%. A redução absoluta foi de -6,7 kg. A perda de peso com a associação continuou até a semana 26 sem apresentar um platô. Uma proporção maior de participantes atingiu a perda de ≥5% com cana/fen versus placebo (66,7 vs 17,5%; odds ratio 10,2, P<0,0001). Aproximadamente 18% da perda de peso com cana/fen foi atribuída à canagliflozina, ~50% à fentermina e 32% à interação da canagliflozina com a fentermina. Houve redução estatisticamente significativa da pressão arterial sistólica com a cana/fen versus placebo (-4,2 mmHg, P=0,015). Houve um aumento de 3,5 batimentos cardíacos por minuto no grupo da cana/fen. Não houve alteração significativa nos níveis de lipídeos. A incidência global de efeitos adversos foi de 57,3, 59,5, 54,1 e 66,3% com placebo, canagliflozina, fentermina e cana/fen, respectivamente. Houve uma maior incidência de efeitos adversos que levaram à saída do estudo no grupo da canagliflozina. A incidência de infecções genitais micóticas femininas foi de 10,3 e 7,2% nos grupos canagliflozina e cana/fen, respectivamente, versus nenhum evento nos grupos placebo e fentermina. A incidência de infecções do trato urinário em geral foi baixa, sendo numericamente maior nos grupos da canagliflozina e cana/fen. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Os autores não caracterizam no corpo do texto quais as doses administradas de cada medicação. Apesar de serem citadas no resumo do artigo, é essencial descrever com clareza a intervenção proposta;

·         Apesar de fentermina estar contraindicada em bula para pacientes com doença cardiovascular e hipertensão (mesmo que leve), os autores limitaram os critérios de exclusão aos pacientes que tiveram doença cardiovascular nos últimos 3 meses antes do rastreamento, o que deixa espaço para que pacientes com doença cardiovascular estável possam ter sido randomizados. Além disso, hipertensão era permitida como critério de inclusão;

·         O período de run-in pode ter filtrado para fora do estudo aqueles pacientes predispostos a uma menor adesão terapêutica, permanecendo, portanto, apenas aqueles com maior potencial de resposta à intervenção;

·         O tempo de tratamento foi curto, não se podendo avaliar se houve reganho de peso nos grupos;

·         O uso da canagliflozina isoladamente teve uma perda desprezível de peso;

·         Chama atenção a redução estatisticamente significativa da pressão arterial sistólica nos grupos que receberam fentermina, sendo que geralmente o aumento dos níveis pressóricos é esperada com o uso dessa medicação;

·         Os autores aventam que possa existir um efeito sinérgico para a perda de peso com a combinação cana/fen, sem, no entanto, especular com profundidade quais podem ser os mecanismos implicados nesse sinergismo.

Pílula do clube: o uso a curto prazo da combinação cana/fen esteve associada a uma perda de peso significativa em relação ao placebo, sem haver dados disponíveis a longo prazo para avaliar se há reganho de peso. No momento, não existem evidências para o uso de canagliflozina em monoterapia com o objetivo de emagrecimento.

Discutido no Clube de Revista de 22/05/2017.

Extrathyroidal Extension Is Associated with Compromised Survival in Patients with Thyroid Cancer

Linda M. Youngwirth, Mohamed A. Adam, Randall P. Scheri, Sanziana A. Roman, and Julie A. Sosa

Thyroid 2017, 27(5): 626-631.

http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/thy.2016.0132

Nos pacientes com câncer diferenciado de tireoide (CDT) existem vários fatores de risco e indicadores de doença avançada, dentre eles: sexo masculino, idade avançada, volume tumoral e extensão extratireoidiana (ETE), a qual é definida pelo crescimento tumoral para fora da glândula tireoide, envolvendo tecidos e/ou órgãos adjacentes. Atualmente, a ETE é utilizada como parte dos sistemas de estadiamento do CDT, embora pouco se saiba sobre seu impacto nos desfechos destes pacientes. Trata-se de estudo retrospectivo, observacional, com base no banco nacional de dados em câncer dos Estados Unidos. Neste estudo foram selecionados pacientes adultos (≥ 18 anos), incluídos no banco entre 1998 e 2012, com diagnóstico de CDT ou câncer medular de tireoide (CMT). Os pacientes foram divididos em: sem ETE (T1 e T2); ETE mínima (T3 e < 4 cm) e ETE extensa (T4 e < 4 cm). Foram excluídos pacientes com tumores > 4 cm e aqueles com CMT e metástases à distância. Foram avaliadas características demográficas, clínicas e patológicas. O modelo de razões proporcionais de Cox foi utilizado para cada tipo histológico com objetivo de identificar fatores associados com a sobrevida.

Foram incluídos 241.118 pacientes com CDT; destes 86,9% não apresentavam ETE, 9,1% ETE mínima e 4% ETE extensa. Quando comparados com os pacientes sem ETE, os pacientes com ETE mínima e extensa eram mais comumente do sexo masculino, apresentavam média de idade maior, e maior número de comorbidades. Os tumores que apresentavam ETE eram maiores (1,4cm vs. 1,8cm vs. 2,0 cm para os grupos sem ETE, ETE mínima e ETE extensa, respectivamente), apresentavam mais comumente invasão linfovascular (8,6% vs. 28% vs. 35,1%, respectivamente) e metástases para linfonodos (32,5% vs. 67% vs. 74,6%, respectivamente) – todos com P < 0,01. Após ajuste para outras variáveis a presença de ETE mínima e extensa (HR 1,13 e 1,74, P < 0,01) foi associada com o comprometimento da sobrevida em pacientes com CDT de maneira independente.

Quanto ao CMT, foram avaliados 3.415 pacientes, dos quais 87,9% não apresentavam ETE, 7,1% ETE mínima e 5% ETE extensa. Comparados com os pacientes sem ETE, os pacientes com ETE mínima e extensa eram mais comumente homens, e apresentavam idade média maior. Os tumores desses pacientes eram maiores (1,7 cm vs. 2,2 cm vs. 2,2cm, respectivamente), apresentavam mais comumente invasão linfovascular (19,2% vs. 68,9% vs. 79,3%, respectivamente), margens positivas após tireoidectomia (5,8% vs. 44,1% vs. 51,9%, respectivamente) e metástases para linfonodos (39% vs. 90,5% vs. 94,4%, respectivamente) – todos com P < 0,01. Após ajuste para outras variáveis, ETE extensa (HR 1,63 P=0,01) foi associada com o comprometimento da sobrevida. ETE mínima mostrou uma tendência a comprometer a sobrevida (HR 1,44 P=0,07). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         A utilização da média e desvio padrão na análise do tamanho tumoral pode não ser adequada, pois os dados pareciam não ter distribuição normal. Da mesma forma, não foi descrito se estes dados foram comparados através de teste paramétrico ou não paramétrico;

·         O uso da ETE como critério de pior prognóstico vem ocorrendo e tem sido incluído em todos os consensos e escores de risco do câncer de tireoide, apesar desse estudo parecer ser o primeiro que avaliou esta questão em grande número de pacientes e considerando sobrevida como desfecho;

·         O estudo foi feito com dados de banco de dados, logo não foi possível determinar o impacto da ETE sobre desfechos mais específicos do câncer de tireoide (recidiva, doença persistente, morte relacionada).

Pílula do clube: Em pacientes com câncer de tireoide, a presença de extensão extratireoidiana (mínima ou extensa) está associada ao comprometimento da sobrevida em especial nos pacientes com CDT.

Discutido no Clube de Revista de 15/05/2017.

Sugar- and Artifcially Sweetened Beverages and the Risks of Incident Stroke and Dementia: A Prospective Cohort Study

Matthew P. Pase, Jayandra J. Himali, Alexa S. Beiser, Hugo J. Aparicio, Claudia L. Satizabal, Ramachandran S. Vasan, Sudha Seshadri, Paul F. Jacques.

Stroke 2017,48(5):1139-1146.

http://stroke.ahajournals.org/content/early/2017/04/20/STROKEAHA.116.016027

Trata-se de estudo de observacional realizado com o banco de dados do Framinghan Heart Study Offspring Cohort, com objetivo de avaliar a associação entre o consumo de bebidas adoçadas com açúcar ou artificialmente e incidência de AVC ou demência em 10 anos. A coorte inicial foi composta por 5.124 voluntários incluídos em 1971; destes, 3.029 indivíduos foram elegíveis para participar deste estudo por terem preenchido o questionário de frequência alimentar de Harvard (Harvard FFQ) entre 1998 e 2001. Para a análise do desfecho AVC (n = 269), foram excluídos participantes com menos de 45 anos e com AVC ou outra doença neurológica prévia; já para o desfecho demência (n = 1.395) foram excluídos indivíduos com menos 65 anos e com demência. O Harvard FFQ foi validado previamente vs. registro alimentar. As bebidas adoçadas foram divididas em: 1) bebidas açucaradas em geral (incluindo refrigerante normal, suco natural e suco adoçado com açúcar), 2) refrigerante normal e 3) refrigerante adoçado artificialmente. Utilizou-se modelo de regressão de Cox proporcionada para avaliar o risco dos desfechos com três modelos de ajustes: 1. Minimamente ajustado (idade, sexo, total de calorias ingeridas e escolaridade para avaliação de demência), 2. Modelo 1 + ajustes para fatores de estilo de vida (qualidade da dieta, atividade física e tabagismo) e 3. Modelo 1 + ajustes para variáveis cardiometabólicas (HAS, DM, DCV, FA, dislipidemia, hipertrofia de VE, relação cintura/quadril e heterozigoto para apoproteína E apenas para demência).

Houve aumento de » 2 vezes no risco de AVC total e isquêmico com consumo recente de refrigerante adoçado artificialmente, em qualquer quantidade quando comparado a nenhuma ingestão por semana, em análise ajustada (modelos 2 e 3). Aumento de risco para AVC isquêmico ocorreu relacionado ao consumo cumulativo de tais bebidas. A análise de sensibilidade mostrou que, quando ajustado para prevalência de hipertensão, o efeito sobre o risco de AVC foi atenuado, podendo a hipertensão ser um fator mediador parcial desta associação. O consumo de refrigerantes adoçados artificialmente também foi associado a aumento de risco de demência em geral e Alzheimer em aproximadamente duas vezes, tanto para consumo cumulativo quanto recente, porém apenas para os pacientes que consumiram > 1 porção/dia. Tal resultado perdeu significância estatística quando ajustado com o modelo 3. A análise de sensibilidade mostrou atenuação do risco de demência com o consumo de tais bebidas quando ajustado para a prevalência de diabetes. Não foi observado aumento de risco de AVC ou demência com o consumo de bebidas adoçadas em geral ou refrigerante normal isoladamente, em quaisquer das análises realizadas. O grupo que mais ingeriu bebidas açucaradas (> 2/dia) apresentava menor prevalência de diabetes, doença cardiovascular, hipertensão e tinham IMC médio algo menor, quando comparado com o grupo que mais ingeriu refrigerantes adoçados artificialmente (>1/dia), sendo, respectivamente, para diabetes 8% vs. 22%, doença cardiovascular 10% vs. 13%, hipertensão 32% vs. 39% e IMC médio 27 vs. 29. Foram discutidos no clube os seguintes aspectos:

·         A ausência de aumento de desfechos com bebidas açucaradas pode ser secundária a um perfil de pacientes mais saudáveis no basal e que, portanto, não tinham a preocupação de reduzir o consumo de açúcar;

·         Os pacientes foram incluídos na coorte inicial em 1971, contudo, a primeira coleta deste estudo foi em 1991 e a análise dos dados em 2001. Não se pode excluir a possibilidade de ter ocorrido óbito dos pacientes mais graves antes da coleta e análise dos dados (viés de sobrevivência);

·         Devido a ser um estudo observacional, não se pode determinar relação de causa-efeito, existindo a possibilidade de viés de causalidade reversa. Também não se pode excluir o viés de memória intrínseco a estudos que utilizam questionários para quantificação da exposição.

Pílula do clube: O consumo de refrigerante adoçado artificialmente pode estar associado a aumento de incidência de AVC e demência. Contudo, os vieses do estudo, incluindo o de causalidade reversa, podem ter influenciado a análise/interpretação dos dados.

Discutido no Clube de Revista de 08/05/2017.