Effect of Alternate-Day Fasting on Weight Loss, Weight Maintenance, and Cardioprotection Among Metabolically Healthy Obese Adults: A Randomized Clinical Trial

Trepanowski JF, Kroeger CM, Barnosky A, Klempel MC, Bhutani S, Hoddy KK, Gabel K, Freels S, Rigdon J, Rood J, Ravussin E, Varady KA.

JAMA Intern Med 2017 May 1 [Epub ahead of print]

http://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2623528

Trata-se de ensaio clínico randomizado com objetivo de avaliar perda de peso com dieta de jejum intermitente (25% da ingestão alternados com 125% da ingestão calórica usual) vs. dieta com restrição calórica diária (75% da ingestão) vs. grupo controle (orientado a manter o peso e não modificar a alimentação ou atividades físicas). Os desfechos primários foram perda de peso em 6 meses e manutenção da perda em 1 ano; o desfecho secundário foi melhora dos fatores de risco cardiovascular. Os pacientes foram convidados através de cartazes fixados aos redores da universidade; foram rastreados 222 pacientes (inclusão - 18 a 65 anos, IMC 25 - 39.9 kg/m², sedentários) e incluídos 100 pacientes. Nos 3 primeiros meses da intervenção os pacientes recebiam alimentos fornecidos pela pesquisa. O consumo alimentar foi avaliado por recordatório a cada 3 meses, e considerados aderentes os que tiveram uma variação calórica diária máxima de 200 kcal do prescrito. Atividade física usual foi avaliada por pedômetro. As análises foram por intenção de tratar. O tamanho amostral foi calculado baseado em perda de peso de 15% no grupo jejum intermitente e 10% no grupo restrição em 6 meses (n=26 por grupo, poder 80% para uma diferença de 5% entre os grupos de restrição calórica, erro alfa 5%).

Apenas 69 pacientes completaram o estudo (perdas: 38% no jejum, 29% restrição e 26% controle). Quando avaliado o consumo calórico entre os grupos, percebeu-se que no grupo jejum intermitente, nos dias de jejum o consumo era superior ao prescrito e nos dias de ‘banquete’ o consumo era inferior ao prescrito. No grupo restrição calórica diária, o consumo real foi semelhante ao prescrito, exceto no mês 9 em que se mostrou inferior. Não houve diferença entre os grupos intervenção quanto a perda de peso em 6 meses  (6% jejum e 5,3% restrição). Entretanto, quando comparados ao grupo controle, ambos reduziram o peso. No mês 12, a manutenção do peso foi maior no grupo do jejum intermitente quando comparado ao controle, mas sem diferença estatisticamente significativa em relação ao grupo de restrição calórica diária. Não houve mudança nos fatores de risco cardiovascular, entretanto os mesmos já eram considerados normais no início do estudo.Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:

·         Apesar do desenho do estudo ser claro, não fica evidente como o número inicial de participantes rastreados foi tão pequeno (222), considerando que era um convite aberto ao redor da universidade e o período de triagem de 4 anos;

·         A população estudada era composta predominantemente por mulheres, negras, saudáveis e relativamente menos sedentárias quando comparadas à população obesa, podendo não ser representativa da população obesa num geral;

·         Os pacientes do grupo jejum intermitente não conseguiram aderir à dieta, visto o consumo excessivo nos dias de jejum e abaixo do prescrito nos dias de “banquete”;

·         Houve perda muito grande de participantes ao longo do estudo, a maior parte por dificuldades de adesão à dieta, o que levou a redução do poder do estudo para 60%.

Pílula do clube: Dieta do jejum intermitente, no estudo em questão, não demonstrou ser melhor nem pior do que a dieta de restrição calórica diária para perda de peso. A aplicação da dieta do ao jejum intermitente parece ser de difícil adesão.

Discutido no Clube de Revista  de 19/06/2017

Effect of Monthly High-Dose Vitamin D Supplementation on Cardiovascular Disease in the Vitamin D Assessment Study A Randomized Clinical Trial

Robert Scragg, Alistair W. Stewart, Debbie Waayer, Carlene M. M. Lawes, MBChB, Les Toop, MBChB, John Sluyter, Judy Murphy, Kay-Tee Khaw, MBBChir, Carlos A. Camargo Jr.

JAMA Cardiol 2017, 2(6):608-616. http://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2615260?widget=personalizedcontent&previousarticle=2615261

O papel da vitamina D na regulação do metabolismo ósseo já está bem estabelecido, mas dados da literatura sugerem possível efeito de regulação do sistema imunológico, efeitos antiproliferativos e benefícios cardiovasculares. Este estudo é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com objetivo de investigar a eficácia do uso de altas doses de vitamina D (VD) na diminuição da incidência de doença cardiovascular (DCV). Foram critérios de inclusão: idade 50 a 84 anos, habilidade em fornecer o consentimento informado por escrito, e ser morador de Auckland/Nova Zelândia por no mínimo 4 anos antes do estudo. Foram critérios de exclusão: usar VD em dose > 600 UI/dia, transtornos psiquiátricos, história de hipercalcemia, nefrolitíase, sarcoidose, doença da paratireóide, cirurgia de bypass gástrico e estar participando de outro estudo e cálcio sérico corrigido > 10mg/dL.

Foram randomizadas 5.110 pessoas para receber vitamina D3 (n = 2.558) ou placebo (n = 2.552), que foram submetidas à entrevista (status sócio-demográfico/estilo de vida, uso de suplementos de VD e Ca, medicações em uso/história médica pregressa), medidos peso, altura e pressão arterial e tiveram amostra de sangue coletada para detectar hipercalcemia; o soro remanescente foi armazenado para posterior medição de 25-OH-vitamina D e perfil lipídico. Foram enviadas cartas aos participantes com questionário de adesão auto relatada e cápsulas de vitamina D₃ oral em dose inicial de 200.000UI, seguida por dose mensal de 100.000UI ou placebo; a partir de junho/2013, por razões de custo, 4 cápsulas eram enviadas a cada 4 meses com lembretes mensais por carta ou e-mail. O objetivo era aumentar os níveis séricos de 25-OH-vitamina D para 32-40ng/mL. Análises foram feitas por intenção de tratar; modelo de regressão de risco proporcional de Cox foi usado para comparar o tempo até o 1º evento cardiovascular, e para calcular o hazard ratio de DCV no grupo placebo.

Os pacientes foram acompanhados por mediana de 3,3 anos (2,5 - 4,2 anos). A média de idade foi de 65,9 anos e 2.969 (58,1%) eram do sexo masculino. Numa amostra aleatória de 10% dos pacientes, 85% concordaram em retornar aos 6, 12, 24 e 36 meses para coleta de sangue adicional para medir o cálcio corrigido e 25-OH-vitamina D; foi visto que a VD sérica realmente se elevou, e a média do nível de Ca foi semelhante entre os grupos (9,2 mg/dL aos 6, 12 e 24 meses e 9,6 mg/dL aos 36m). Eventos cardiovasculares foram identificados independentemente se os participantes continuaram a participar ativamente retornando o questionário até o final, através do National Health Index (dados do Ministério da Saúde da Nova Zelândia). Ao final do seguimento, 86,6% estavam participando ativamente. A incidência cumulativa de DCV foi de 11,8% nos participantes que receberam VD mensalmente e 11,5% nos que receberam placebo. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·      Ensaio clínico muito bem elaborado e seguido conforme o protocolo;

·      Local de execução (Nova Zelândia) tem climas temperados e muitas horas de sol, o que demonstrou a VD sérica basal em torno de 25mg/dL; talvez tal suplementação reduziria a incidência de DCV em pessoas que morassem em lugares com menos sol e, consequentemente, com maior deficiência de vitamina D;

·      O tempo de acompanhamento (mediana 3,3 anos) pareceu suficiente para avaliar o desfecho proposto.

Pílula do Clube: A suplementação mensal de vitamina D em altas doses não previne DCV. Este resultado, portanto, não suporta o uso de suplementação de VD mensal para este objetivo. Os efeitos da dosagem diária ou semanal no risco de DCV exigem outros estudos.

Discutido no Clube de Revista de 12/06/2017

Aerobic or Resistance Exercise, or Both, in Dieting Obese Older Adults

Villareal DT, Aguirre L, Gurney AB, Waters DL, Sinacore DR, Colombo E, Armamento-Villareal R, Qualls C.

N Engl J Med 2017, 376(20):1943-1955.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1616338

A obesidade ocorre em percentual elevado da população e exacerba o declínio funcional associado à idade, mas seu manejo em idosos é controverso, uma vez que a perda de peso também gera fragilidade. Tanto exercício, como perda de peso, causam menos fragilidade que a perda de peso ou o exercício individualmente. Fragilidade pode ser definida como perda não intencional de peso de mais de 4,5kg no último ano, exaustão relatada, fraqueza, velocidade reduzida da marcha e baixos níveis de atividade física. O objetivo do estudo foi comparar os efeitos do exercício aeróbico, de resistência ou combinado na reversão da fragilidade e preservação da massa muscular durante a perda de peso em idosos obesos. Métodos: Ensaio clínico randomizado controlado por placebo, pacientes recrutados por propaganda e submetidos à avaliação médica. Critérios de inclusão: 65 anos ou mais; obesos (IMC>30); sedentários; peso e medicações estáveis nos últimos 6 meses (±2kg); fragilidade leve a moderada. Critérios de exclusão: Doença cardiopulmonar grave (angina instável/IAM); impossibilidade musculoesquelética ou neuromuscular de praticar atividade física; incapacidade cognitiva; uso de medicações que interferissem com o metabolismo do cálcio. Desfecho primário: melhora do Physical Performance Test (PPT) após 6 meses de intervenção. Desfechos secundários: Outras medidas de fragilidade e função, qualidade de vida, força, equilíbrio, velocidade de marcha, pico de consumo de oxigênio, densidade mineral óssea e composição corporal. Intervenção: grupo aeróbico: cálcio + vitamina D + dieta com restrição calórica de 500-750kcal/dia e programa de exercício de 60min/3x na semana (40 minutos em atividade aeróbica); grupo resistência: cálcio + vitamina D + dieta igual ao grupo aeróbico + 60 min/3x na semana de atividade de resistência (40 minutos em atividade de resistência); grupo combinado: cálcio + vitamina D + dieta igual aos demais grupos + sessões de 75-90min/3x na semana de 40min aeróbico e 40min resistência; grupo controle: cálcio+ vitamina D + recomendações sobre vida saudável.

Resultados: 141 participantes completaram o estudo, 40 em cada grupo, com baixíssima taxa de abstenção ou perdas. Os grupos eram equilibrados entre si, com maioria de mulheres, brancas com ensino superior e IMC médio 36 kg/m². O PPT melhorou nos grupos intervenção (aumento de 3,9 pontos no grupo aeróbico e resistência quando comparados ao basal), porém aumentou mais no grupo combinado (aumento de 5,5 pontos). A perda média de peso nos grupos foi de 8,5kg nos grupos combinado e resistência e 9kg no grupo aeróbico. Houve maior aumento no pico de consumo de oxigênio nos grupos combinado e aeróbico do que no grupo resistência. Força foi maior nos grupos combinado e resistência. Na discussão do artigo consta que a o exercício combinado melhora a função e reduz a fragilidade quando comparado com essas modalidades individualmente apesar da restrição calórica, porém essa afirmação é questionável, uma vez que o exercício de resistência se mostrou tão bom quanto o combinado e os resultados melhores no grupo exercício combinado podem ter ocorrido porque aqueles pacientes realizaram mais exercício. Durante o Clube os seguintes pontos foram discutidos:

·   Neste estudo, perda de massa magra e de densidade mineral óssea podem ser considerados efeitos adversos da intervenção, contudo, a melhora da força e do balanço conferidos pela intervenção podem prevenir quedas, a ser confirmado em estudos posteriores;

·      A perda de peso e o exercício aeróbico OU de resistência melhoram a funcionalidade e melhoram a fragilidade, contudo a perda de peso com exercício de resistência E aeróbico promove uma melhora ainda maior do que cada um dos exercícios sozinhos e foi associada à relativa preservação da massa magra quando comparada à perda de peso sozinha;

·    O maior benefício do grupo combinado pode se dever exclusivamente ao maior tempo de realização do exercício e não apenas ao tipo de exercício realizado; com isso foi questionado o planejamento do estudo, uma vez que os treinos deveriam ser com a mesma duração.

Pílula do clube: O exercício, em conjunto com a perda de peso, pode atenuar a fragilidade conferida pela perda de peso isolada, porém o estudo não conseguiu mostrar qual o melhor tipo de exercício (ou combinação deles) para esta finalidade.

Discutido no Clube de Revista de 06/05/2017

Trends in Thyroid Cancer Incidence and Mortality in the United States, 1974-2013

Hyeyeun Lim, Susan S. Devesa, Julie A. Sosa, David Check, Cari M. Kitahara.

JAMA 2017, 317: 1338-1348.

http://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2613728

Trata-se de estudo retrospectivo que avaliou incidência e mortalidade por câncer de tireoide nos Estados Unidos. O estudo teve como objetivo comparar a tendência da incidência e da mortalidade por câncer de tireoide de acordo com as características do tumor (tamanho, estadiamento) e características demográficas (idade, sexo, raça) dos pacientes, buscando avaliar se houve real aumento na incidência de câncer de tireoide ou excesso de diagnósticos e se o aumento da mortalidade observada por esse tumor seria consequência do diagnóstico em estágios mais avançados. Foi realizada revisão do banco de dados SEER-9 (Surveillance, Epidemiology and End Results-9), incluindo todos os pacientes com câncer de tireoide diagnosticado entre 1974 e 2013. Com intuito de garantir melhores informações e prevenir a superestimação de óbitos nos primeiros anos do acompanhamento, na análise de mortalidade foram incluídos óbitos por câncer de tireoide ocorrido de 1994 e 2013. Diagnósticos em necropsia ou atestado de óbito foram excluídos da análise.

Dos 77.276 pacientes com câncer de tireoide diagnosticados entre 1974 e 2013, 75% eram mulheres, idade média ao diagnostico foi 48 anos e 64.625 apresentavam o subtipo papilar. Entre 1994 e 2013 ocorreram 2.371 mortes pela doença. A incidência de câncer de tireoide aumentou em média 3,6%/ano (IC95% 3,2 – 3,9%), relacionada a aumento expressivo do carcinoma papilar (percentual de variação anual de 4,4% [IC95% 4,0 – 4,7%]). Houve aumento da incidência de câncer papilar de tireoide em todos os estágios (localizado, 4,6% ao ano; regional, 4,3% ao ano; metástases à distância, 2,4% ao ano; desconhecido, 1,8% ao ano). A incidência de mortalidade aumentou 1,1% ao ano (IC95% 0,6 – 1,6%) no período estudado, sendo 2,9% ao ano (IC95% 1,1 – 4,7%) se considerados somente os pacientes com câncer papilar e metástases à distância. Durante o Clube de Revista foram discutidos os seguintes aspectos:

·         O percentual de mudança anual da incidência do câncer de tireoide foi maior entre os anos de 1997 e 2009, chegando a 6,7% ao ano, provavelmente em decorrência do aumento da disponibilidade de exames de imagem neste período. Nos anos subsequentes houve tendência à redução da incidência, que pode ser explicada pela conduta mais conservadora preconizada, tendo em vista os efeitos adversos de tratamentos excessivos em pacientes de baixo risco;

·         O estudo reforça a ideia de que o aumento da incidência do câncer de tireoide é real e não apenas secundário ao excesso de diagnósticos, uma vez que houve aumento de tumores < 2 cm e também de tumores entre 2 e 4 cm e estágio TNM IV;

·         Embora o estudo cite a epidemia de obesidade e a diminuição do tabagismo como possíveis fatores contribuintes para o aumento da incidência de câncer de tireoide, esta relação causal é especulação;

·         O fato de o estudo incluir as mortes apenas a partir de 1994 pode ter determinado viés, ao subestimar a mortalidade no início do acompanhamento;

·         Como não foi avaliado o tipo de tratamento realizado pelos pacientes, bem como exposições ambientais e fatores relacionados ao estilo de vida, fatores de confusão podem etr influenciando os resultados.

Pílula do clube: Parece haver uma tendência real de aumento da incidência de câncer de tireoide entre 1974 e 2013 nos Estados Unidos, assim como aumento da mortalidade por carcinoma papilar avançado. Entretanto, o estudo possui algumas limitações, sendo necessário observar se esta tendência se manterá ao longo do tempo.

Discutido no Clube de Revista de 29/5/2017

Coadministration of Canagliflozin and Phentermine for Weight Management in Overweight and Obese Individuals without Diabetes: A Randomized Clinical Trial

Hollander P, Bays HE, Rosenstock J, Frustaci ME, Fung A, Vercruysse F, Erondu N.

Diabetes Care 2017, 40(5):632-639.

http://care.diabetesjournals.org/content/40/5/632.long

Trata-se de ensaio clínico randomizado, placebo-controlado, multicêntrico, conduzido em 18 centros nos Estados Unidos, que avaliou a eficácia e a segurança da coadministração de canagliflozina com fentermina em indivíduos com sobrepeso ou obesos e sem diabetes. Foram incluídos pacientes com sobrepeso ou obesidade sem diabetes mellitus com IMC ≥30 e ≤50 kg/m² ou um IMC ≥27 e ≤50 kg/m² com hipertensão e/ou dislipidemia. Os critérios de exclusão foram história de obesidade de causa secundária, hemoglobina glicada ≥ 6,5, diagnóstico de diabetes, doença cardiovascular nos últimos 3 meses antes do rastreamento, história de transtorno alimentar, glaucoma, taxa de filtração glomerular estimada < 70 ml/min/1,73m², hipertrigliceridemia ≥ 600 mg/dL, lipoaspiração ou tratamento com medicamentos emagrecedores, antipsicóticos, corticosteróides, agentes antihiperglicêmicos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina ou inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina nos últimos 3 meses ou uso de inibidores da MAO nos últimos 14 dias. Inicialmente os pacientes foram submetidos a um período de run-in de 4 semanas, em que receberam instruções padronizadas para implementar um programa de perda de peso não farmacológico que incluía uma dieta individualizada com restrição calórica de 600 kcal e 150 minutos de exercício físico por semana. Os pacientes foram randomizados para receber placebo, canagliflozina, fentermina ou a coadministração de canagliflozina com fentermina (cana/fen) e o estudo teve duração de 26 semanas. O desfecho primário foi o percentual de mudança no peso em relação ao início do estudo com cana/fen versus placebo na semana 26. Desfechos secundários foram a proporção de pacientes que perderam ≥5% do peso e a mudança absoluta em relação ao início do estudo do peso e da pressão sistólica.

Foram randomizados 82 pacientes no grupo placebo, 84 pacientes no grupo da canagliflozina, 85 pacientes no grupo da fentermina e 83 pacientes no grupo da cana/fen, sendo que 69% destes terminaram o estudo. A maioria dos pacientes eram brancos e do sexo feminino. A idade média foi de 45,7 anos, o peso médio foi de 102,9 kg e o IMC médio de 37,3 kg/m². A mudança percentual de peso foi expressa através da média dos quadrados mínimos e atingiu -0,6, -1,9, -4,1 e -7,5% nos grupos placebo, canagliflozina, fentermina e cana/fen, respectivamente. A mudança absoluta no peso foi de -0,6, -1,9, -4,1 e -7,3 kg, respectivamente. A perda percentual de peso com cana/fen foi estatisticamente superior em relação ao placebo, sendo de -6,9%. A redução absoluta foi de -6,7 kg. A perda de peso com a associação continuou até a semana 26 sem apresentar um platô. Uma proporção maior de participantes atingiu a perda de ≥5% com cana/fen versus placebo (66,7 vs 17,5%; odds ratio 10,2, P<0,0001). Aproximadamente 18% da perda de peso com cana/fen foi atribuída à canagliflozina, ~50% à fentermina e 32% à interação da canagliflozina com a fentermina. Houve redução estatisticamente significativa da pressão arterial sistólica com a cana/fen versus placebo (-4,2 mmHg, P=0,015). Houve um aumento de 3,5 batimentos cardíacos por minuto no grupo da cana/fen. Não houve alteração significativa nos níveis de lipídeos. A incidência global de efeitos adversos foi de 57,3, 59,5, 54,1 e 66,3% com placebo, canagliflozina, fentermina e cana/fen, respectivamente. Houve uma maior incidência de efeitos adversos que levaram à saída do estudo no grupo da canagliflozina. A incidência de infecções genitais micóticas femininas foi de 10,3 e 7,2% nos grupos canagliflozina e cana/fen, respectivamente, versus nenhum evento nos grupos placebo e fentermina. A incidência de infecções do trato urinário em geral foi baixa, sendo numericamente maior nos grupos da canagliflozina e cana/fen. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Os autores não caracterizam no corpo do texto quais as doses administradas de cada medicação. Apesar de serem citadas no resumo do artigo, é essencial descrever com clareza a intervenção proposta;

·         Apesar de fentermina estar contraindicada em bula para pacientes com doença cardiovascular e hipertensão (mesmo que leve), os autores limitaram os critérios de exclusão aos pacientes que tiveram doença cardiovascular nos últimos 3 meses antes do rastreamento, o que deixa espaço para que pacientes com doença cardiovascular estável possam ter sido randomizados. Além disso, hipertensão era permitida como critério de inclusão;

·         O período de run-in pode ter filtrado para fora do estudo aqueles pacientes predispostos a uma menor adesão terapêutica, permanecendo, portanto, apenas aqueles com maior potencial de resposta à intervenção;

·         O tempo de tratamento foi curto, não se podendo avaliar se houve reganho de peso nos grupos;

·         O uso da canagliflozina isoladamente teve uma perda desprezível de peso;

·         Chama atenção a redução estatisticamente significativa da pressão arterial sistólica nos grupos que receberam fentermina, sendo que geralmente o aumento dos níveis pressóricos é esperada com o uso dessa medicação;

·         Os autores aventam que possa existir um efeito sinérgico para a perda de peso com a combinação cana/fen, sem, no entanto, especular com profundidade quais podem ser os mecanismos implicados nesse sinergismo.

Pílula do clube: o uso a curto prazo da combinação cana/fen esteve associada a uma perda de peso significativa em relação ao placebo, sem haver dados disponíveis a longo prazo para avaliar se há reganho de peso. No momento, não existem evidências para o uso de canagliflozina em monoterapia com o objetivo de emagrecimento.

Discutido no Clube de Revista de 22/05/2017.

Extrathyroidal Extension Is Associated with Compromised Survival in Patients with Thyroid Cancer

Linda M. Youngwirth, Mohamed A. Adam, Randall P. Scheri, Sanziana A. Roman, and Julie A. Sosa

Thyroid 2017, 27(5): 626-631.

http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/thy.2016.0132

Nos pacientes com câncer diferenciado de tireoide (CDT) existem vários fatores de risco e indicadores de doença avançada, dentre eles: sexo masculino, idade avançada, volume tumoral e extensão extratireoidiana (ETE), a qual é definida pelo crescimento tumoral para fora da glândula tireoide, envolvendo tecidos e/ou órgãos adjacentes. Atualmente, a ETE é utilizada como parte dos sistemas de estadiamento do CDT, embora pouco se saiba sobre seu impacto nos desfechos destes pacientes. Trata-se de estudo retrospectivo, observacional, com base no banco nacional de dados em câncer dos Estados Unidos. Neste estudo foram selecionados pacientes adultos (≥ 18 anos), incluídos no banco entre 1998 e 2012, com diagnóstico de CDT ou câncer medular de tireoide (CMT). Os pacientes foram divididos em: sem ETE (T1 e T2); ETE mínima (T3 e < 4 cm) e ETE extensa (T4 e < 4 cm). Foram excluídos pacientes com tumores > 4 cm e aqueles com CMT e metástases à distância. Foram avaliadas características demográficas, clínicas e patológicas. O modelo de razões proporcionais de Cox foi utilizado para cada tipo histológico com objetivo de identificar fatores associados com a sobrevida.

Foram incluídos 241.118 pacientes com CDT; destes 86,9% não apresentavam ETE, 9,1% ETE mínima e 4% ETE extensa. Quando comparados com os pacientes sem ETE, os pacientes com ETE mínima e extensa eram mais comumente do sexo masculino, apresentavam média de idade maior, e maior número de comorbidades. Os tumores que apresentavam ETE eram maiores (1,4cm vs. 1,8cm vs. 2,0 cm para os grupos sem ETE, ETE mínima e ETE extensa, respectivamente), apresentavam mais comumente invasão linfovascular (8,6% vs. 28% vs. 35,1%, respectivamente) e metástases para linfonodos (32,5% vs. 67% vs. 74,6%, respectivamente) – todos com P < 0,01. Após ajuste para outras variáveis a presença de ETE mínima e extensa (HR 1,13 e 1,74, P < 0,01) foi associada com o comprometimento da sobrevida em pacientes com CDT de maneira independente.

Quanto ao CMT, foram avaliados 3.415 pacientes, dos quais 87,9% não apresentavam ETE, 7,1% ETE mínima e 5% ETE extensa. Comparados com os pacientes sem ETE, os pacientes com ETE mínima e extensa eram mais comumente homens, e apresentavam idade média maior. Os tumores desses pacientes eram maiores (1,7 cm vs. 2,2 cm vs. 2,2cm, respectivamente), apresentavam mais comumente invasão linfovascular (19,2% vs. 68,9% vs. 79,3%, respectivamente), margens positivas após tireoidectomia (5,8% vs. 44,1% vs. 51,9%, respectivamente) e metástases para linfonodos (39% vs. 90,5% vs. 94,4%, respectivamente) – todos com P < 0,01. Após ajuste para outras variáveis, ETE extensa (HR 1,63 P=0,01) foi associada com o comprometimento da sobrevida. ETE mínima mostrou uma tendência a comprometer a sobrevida (HR 1,44 P=0,07). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         A utilização da média e desvio padrão na análise do tamanho tumoral pode não ser adequada, pois os dados pareciam não ter distribuição normal. Da mesma forma, não foi descrito se estes dados foram comparados através de teste paramétrico ou não paramétrico;

·         O uso da ETE como critério de pior prognóstico vem ocorrendo e tem sido incluído em todos os consensos e escores de risco do câncer de tireoide, apesar desse estudo parecer ser o primeiro que avaliou esta questão em grande número de pacientes e considerando sobrevida como desfecho;

·         O estudo foi feito com dados de banco de dados, logo não foi possível determinar o impacto da ETE sobre desfechos mais específicos do câncer de tireoide (recidiva, doença persistente, morte relacionada).

Pílula do clube: Em pacientes com câncer de tireoide, a presença de extensão extratireoidiana (mínima ou extensa) está associada ao comprometimento da sobrevida em especial nos pacientes com CDT.

Discutido no Clube de Revista de 15/05/2017.

Sugar- and Artifcially Sweetened Beverages and the Risks of Incident Stroke and Dementia: A Prospective Cohort Study

Matthew P. Pase, Jayandra J. Himali, Alexa S. Beiser, Hugo J. Aparicio, Claudia L. Satizabal, Ramachandran S. Vasan, Sudha Seshadri, Paul F. Jacques.

Stroke 2017,48(5):1139-1146.

http://stroke.ahajournals.org/content/early/2017/04/20/STROKEAHA.116.016027

Trata-se de estudo de observacional realizado com o banco de dados do Framinghan Heart Study Offspring Cohort, com objetivo de avaliar a associação entre o consumo de bebidas adoçadas com açúcar ou artificialmente e incidência de AVC ou demência em 10 anos. A coorte inicial foi composta por 5.124 voluntários incluídos em 1971; destes, 3.029 indivíduos foram elegíveis para participar deste estudo por terem preenchido o questionário de frequência alimentar de Harvard (Harvard FFQ) entre 1998 e 2001. Para a análise do desfecho AVC (n = 269), foram excluídos participantes com menos de 45 anos e com AVC ou outra doença neurológica prévia; já para o desfecho demência (n = 1.395) foram excluídos indivíduos com menos 65 anos e com demência. O Harvard FFQ foi validado previamente vs. registro alimentar. As bebidas adoçadas foram divididas em: 1) bebidas açucaradas em geral (incluindo refrigerante normal, suco natural e suco adoçado com açúcar), 2) refrigerante normal e 3) refrigerante adoçado artificialmente. Utilizou-se modelo de regressão de Cox proporcionada para avaliar o risco dos desfechos com três modelos de ajustes: 1. Minimamente ajustado (idade, sexo, total de calorias ingeridas e escolaridade para avaliação de demência), 2. Modelo 1 + ajustes para fatores de estilo de vida (qualidade da dieta, atividade física e tabagismo) e 3. Modelo 1 + ajustes para variáveis cardiometabólicas (HAS, DM, DCV, FA, dislipidemia, hipertrofia de VE, relação cintura/quadril e heterozigoto para apoproteína E apenas para demência).

Houve aumento de » 2 vezes no risco de AVC total e isquêmico com consumo recente de refrigerante adoçado artificialmente, em qualquer quantidade quando comparado a nenhuma ingestão por semana, em análise ajustada (modelos 2 e 3). Aumento de risco para AVC isquêmico ocorreu relacionado ao consumo cumulativo de tais bebidas. A análise de sensibilidade mostrou que, quando ajustado para prevalência de hipertensão, o efeito sobre o risco de AVC foi atenuado, podendo a hipertensão ser um fator mediador parcial desta associação. O consumo de refrigerantes adoçados artificialmente também foi associado a aumento de risco de demência em geral e Alzheimer em aproximadamente duas vezes, tanto para consumo cumulativo quanto recente, porém apenas para os pacientes que consumiram > 1 porção/dia. Tal resultado perdeu significância estatística quando ajustado com o modelo 3. A análise de sensibilidade mostrou atenuação do risco de demência com o consumo de tais bebidas quando ajustado para a prevalência de diabetes. Não foi observado aumento de risco de AVC ou demência com o consumo de bebidas adoçadas em geral ou refrigerante normal isoladamente, em quaisquer das análises realizadas. O grupo que mais ingeriu bebidas açucaradas (> 2/dia) apresentava menor prevalência de diabetes, doença cardiovascular, hipertensão e tinham IMC médio algo menor, quando comparado com o grupo que mais ingeriu refrigerantes adoçados artificialmente (>1/dia), sendo, respectivamente, para diabetes 8% vs. 22%, doença cardiovascular 10% vs. 13%, hipertensão 32% vs. 39% e IMC médio 27 vs. 29. Foram discutidos no clube os seguintes aspectos:

·         A ausência de aumento de desfechos com bebidas açucaradas pode ser secundária a um perfil de pacientes mais saudáveis no basal e que, portanto, não tinham a preocupação de reduzir o consumo de açúcar;

·         Os pacientes foram incluídos na coorte inicial em 1971, contudo, a primeira coleta deste estudo foi em 1991 e a análise dos dados em 2001. Não se pode excluir a possibilidade de ter ocorrido óbito dos pacientes mais graves antes da coleta e análise dos dados (viés de sobrevivência);

·         Devido a ser um estudo observacional, não se pode determinar relação de causa-efeito, existindo a possibilidade de viés de causalidade reversa. Também não se pode excluir o viés de memória intrínseco a estudos que utilizam questionários para quantificação da exposição.

Pílula do clube: O consumo de refrigerante adoçado artificialmente pode estar associado a aumento de incidência de AVC e demência. Contudo, os vieses do estudo, incluindo o de causalidade reversa, podem ter influenciado a análise/interpretação dos dados.

Discutido no Clube de Revista de 08/05/2017.

Frequency of Evidence-Based Screening for Retinopathy in Type 1 Diabetes

The DCCT/EDIC Research Group

N Engl J Med 2017, 376(16):1507-1516.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1612836

Trata-se de dados da coorte prospectiva do grupo do DCCT/EDIC. Foram analisados dados de retinografia de quase 30 anos de 1.441 pacientes com diabete melito tipo 1 (DM1). O objetivo foi estabelecer um cronograma de rastreamento de retinopatia diabética baseado em evidência, buscando a individualização da frequência do exame com base em fatores de risco estabelecidos para a progressão da doença e com base em uma população e diabéticos com tratamento intensivo. Durante o estudo DCCT (1983 à 1989), o rastreamento de retinopatia foi feito com retinografia estereoscópica de 7 campos a cada 6 meses. No seu seguimento (estudo EDIC) até 2012, o exame era feito a cada 4 anos a partir do ano de entrada no DCCT. A retinopatia diabética foi classificada de acordo com a escala do Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS): ausente (estágio 1), não proliferativa leve (estágio 2), não proliferativa moderada (estágio 3), não proliferativa grave (estágio 4) e proliferativa grave, edema macular clinicamente significativo ou tratamento prévio com fotocoagulação, corticoide intraocular e agente anti-VEGF (estágio 5).

Foram analisadas quase 24.000 fotografias em um seguimento médio de 23 anos, evidenciando ausência de progressão de estágio da retinopatia em comparação com o exame anterior em cerca de 78%, piora em 14% e melhora do estágio em 8% dos casos. O risco de progressão para retinopatia proliferativa ou edema macular clinicamente significativo se associou ao estágio da retinopatia atual (maior risco nos estágios 3 e 4) e ao valor da hemoglobina glicada (maior risco se mais elevada). A partir dos resultados, os autores propõem um cronograma de rastreamento em que a taxa de progressão para o estágio 5 fosse próxima de 5% (exceto para o estágio 4, que ficou em torno de 14%): a cada 4 anos (retinopatia estágio 1), 3 anos (estágio 2), 6 meses (estágio 3) e 3 meses (estágio 4). Os intervalos de rastreamento também podem ser individualizados com base no valor da hemoglobina glicada (menores se pior controle glicêmico). Por fim, foi criado um aplicativo na internet (https://extapps.bsc.gwu.edu/shinypub/edic/retinopathy/) para individualizar o cálculo do tempo até o próximo exame a partir dos dados de hemoglobina glicada e estágio atual de retinopatia do paciente. O novo modelo de rastreamento, em comparação com a recomendação atual de avaliação anual, mostrou uma redução de 58% no número de exames (18 vs. 7,7) para detecção de doença estágio 5, e redução de 2,3 meses para o diagnóstico. Estima-se que essa estratégia implicaria em redução dos custos.

            As principais limitações do estudo são: uso de retinografia em vez de oftalmoscopia; resultados obtidos em uma única coorte, podendo não ser aplicável a outras populações; baixa representatividade de gestantes na coorte (menos de 2% do estudo) - impossibilitando o seu emprego nesse subgrupo. Outro aspecto importante é que a expansão do uso de agentes anti-VEGF para fases mais precoces de retinopatia pode alterar frequência do rastreamento no futuro, uma vez que os intervalos propostos por esse estudo buscam a detecção de doença avançada. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         Mesmo sendo improvável que a retinopatia nos pacientes com DM2 se comporte de forma diferente, essas informações se baseiam em uma coorte de pacientes com DM1;

·         O aumento do intervalo de rastreamento em pacientes sem retinopatia ou com doença leve reduz a carga de encaminhamentos para oftalmologista, o que pode contribuir para que aqueles com indicação de tratamento sejam avaliados com mais brevidade;

·         A elevada probabilidade de progressão para doença estágio 5 em curto intervalo nos pacientes com retinopatia não proliferativa grave (estágio 4) sugere já representar doença que demande seguimento e tratamento com especialista, ao invés de “rastreamento”;

·         O novo cronograma de rastreamento baseado em evidência é de fácil compreensão e aplicável na prática clínica. Nos casos em que se queira individualizar para a hemoglobina glicada do paciente, além do estágio da retinopatia, pode-se utilizar o aplicativo disponível na internet, também simples de manusear. 

     Pílula do Clube: cronograma individualizado de rastreamento da retinopatia diabética com base no estágio atual da retinopatia e na hemoglobina glicada reduz a frequência de exames sem atrasar o diagnóstico de doença clinicamente significativa.

Discutido no Clube de Revista de 24/04/2017.

Thyroid Hormone Therapy for Older Adults with Subclinical Hypothyroidism

D.J. Stott, N. Rodondi, P.M. Kearney, I. Ford, R.G.J. Westendorp, S.P. Mooijaart, N. Sattar, C.E. Aubert, D. Aujesky, D.C. Bauer, C. Baumgartner, M.R. Blum, J.P. Browne, S. Byrne, T.-H. Collet, O.M. Dekkers, W.P.J. den Elzen, R.S. DuPuy, G. Ellis, M. Feller, C. Floriani, K. Hendry, C. Hurley, J.W. Jukema, S. Kean, M. Kelly, D. Krebs, P. Langhorne, G. McCarthy, V. McCarthy, A. McConnachie, M. McDade, M. Messow, A. O’Flynn, D. O’Riordan, R.K.E. Poortvliet, T.J Quinn, A. Russell, C. Sinnott, J.W.A. Smit, H.A. Van Dorland, K.A. Walsh, E.K. Walsh, T. Watt, R. Wilson, and J. Gussekloo, for the TRUST Study Group*

N Engl J Med 2017, Apr 3. Epub ahead of print. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1603825#t=article

O uso de levotiroxina para tratar hipotireoidismo subclínico em idosos é controverso. O presente estudo trata-se de um ensaio clínico randomizado controlado por placebo com o objetivo de determinar se a levotiroxina proporciona benefícios clínicos quando reposta em idosos com tal condição. O estudo incluiu 737 adultos com mais de 65 anos e com hipotireoidismo subclínico pelo critério laboratorial em mais de dois exames com intervalo de três meses. Foram excluídos pacientes que utilizaram no passado levotiroxina, amiodarona ou lítio, assim como pacientes criticamente doentes ou com evento coronariano agudo recente. Um total de 368 pacientes foram randomizados para levotiroxina e 369 para placebo. A dose inicial da levotiroxina era de 50 mcg, podendo variar de acordo com comorbidades ou o TSH inicial do paciente.  Como desfechos primários foram avaliados dois escores, um de sintomas de hipotireoidismo (thypro) e outro que mede cansaço no início do estudo e após 12 meses de seguimento. Como desfechos secundários foram avaliados qualidade de vida, força muscular e eventos cardiovasculares.

A média de idade dos pacientes foi de 74,4 anos e a média do TSH foi 6,40 ± 2,01 mUI/L no início do estudo. Após 12 meses, a média de TSH foi de 5,48 mUI/L no grupo placebo e 3,63 mUI/L no grupo levotiroxina. Em relação aos desfechos primários, não foram observadas diferenças na variação, ao longo de um ano, no escore de sintomas de hipotireoidismo (0,2 ± 15,3 vs. 0,2 ± 14,4; nos grupos placebo e levotiroxina, respectivamente) e no escore de cansaço (3,2 ± 17,7 vs. 3,8 ± 18,4; nos grupos placebo e levotiroxina, respectivamente). Quanto aos desfechos secundários também não forma observadas diferenças entre os grupos analisados. Durante o Clube, os seguintes aspectos foram discutidos:

·         O fato do estudo não demonstrar benefício do tratamento com levotiroxina em sintomas é limitado pelo fato de que os pacientes incluídos não apresentavam sintomas ou eram pouco sintomáticos no início do estudo;

·          O estudo não abordou alguns aspectos importantes como a avaliação do anti-TPO nestes pacientes e grupos que apresentam maior fator de risco para desenvolver doença clínica;

·         O estudo teve uma amostra muito pequena de pacientes com TSH > 10 e, portanto, não podemos generalizar os achados para este grupo de pacientes;

·         Apesar do estudo não ter poder para avaliar desfechos cardiovasculares ou mortalidade, observamos que houve o dobro de mortes no grupo tratamento (n =10 vs. 5).

Pílula do Clube: O tratamento do hipotireoidismo subclínico na população acima de 65 anos não traz benefícios sintomáticos como melhora do cansaço e sintomas de hipotireoidismo. Ainda não se sabe se o tratamento apresentaria alteração em mortalidade e desfecho cardiovascular.

Discutido no Clube de Revista 17/04/2017.

Relative effectiveness of insulin pump treatment over multiple daily injections and structured education during flexible intensive insulin treatment for type 1 diabetes: cluster randomised trial (REPOSE)

The REPOSE Study Group

BMJ 2017, Mar 30;356:j1285.

http://www.bmj.com/content/356/bmj.j1285

Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico, envolvendo três centros na Escócia e cinco centros na Inglaterra, com objetivo de avaliar se bomba de infusão de insulina é melhor do que múltiplas injeções diárias de insulina (MDI) para o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 1 (DM1). Foram avaliados 248 pacientes que, previamente à randomização, receberam cursos de treinamento em tratamento intensivo para diabetes baseados no estudo DAFNE (2002).  Após a randomização entre os grupos bomba ou MDI, os pacientes recebiam orientações específicas para tratamento com cada uma das modalidades e eram seguidos por dois anos. Os desfechos primários avaliados foram redução na HbA1c para pacientes com valores basais ≥ 7,5%, manutenção da HbA1c com redução do número de hipoglicemias para aqueles com valores basais < 7,5% e proporção de pacientes que atingiram a meta de HbA1c < 7,5%.

Ao final dos dois anos de seguimento, na análise por intenção de tratar, houve redução de 0,24% na HbA1c nos pacientes do grupo bomba quando comparados com o grupo MDI, entretanto sem significância estatística (P=0,1). Quando realizada análise por protocolo, em que apenas os pacientes que iniciaram e terminaram o estudo no mesmo grupo foram analisados, houve redução de 0,36% da HbA1c dos pacientes do grupo bomba vs. MDI (P=0,02), entretanto sem relevância clínica (definida pelos autores como sendo diferença superior a 0,5% na HbA1c entre os grupos). Ocorreram 2,6 episódios de hipoglicemia por paciente no grupo bomba vs. 2,3 episódios por paciente no grupo MDI (P=0,77). Da mesma forma, a proporção de participantes com HbA1c < 7,5% ao final do segundo ano de estudo, foi de 25% no grupo bomba e 23% no grupo MDI (P=0,57). Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

·         O desenho do estudo foi adequado, apresentando critérios de inclusão e exclusão bastante claros que procuraram minimizar vieses no estudo;

·         Apesar de ter sido proposta análise por intenção de tratar, os pacientes sem uma medida de HbA1c após o baseline foram excluídos da análise;

·         Considerando que alguns pacientes mudaram de grupo ao longo do estudo, foi realizada uma segunda análise dos dados – por protocolo;

·         Assim como em estudos prévios com bomba de insulina, percebe-se pequena redução na HbA1c mas que não reflete significância na prática clínica.

Pílula do clube: Pacientes com DM1 quando recebem treinamento apropriado para o tratamento de sua doença, demonstram uma melhora no controle da doença independente da forma de tratamento escolhida (bomba de insulina ou múltiplas injeções diárias). Portanto, o fator mais importante para um bom controle da doença é a educação intensiva e continuada dos pacientes.

Discutido no Clube de Revista de 10/04/2017.

Effect of Testosterone Treatment on Volumetric Bone Density and Strength in Older Men with Low Testosterone: A Controlled Clinical Trial

Peter J. Snyder, David L. Kopperdahl, Alisa J. Stephens-Shields, Susan S. Ellenberg, Jane A. Cauley, Kristine E. Ensrud, Cora E. Lewis, Elizabeth Barrett-Connor, Ann V. Schwartz, David C. Lee, Shalender Bhasin, Glenn R. Cunningham, Thomas M. Gill, Alvin M. Matsumoto, Ronald S. Swerdloff, Shehzad Basaria, Susan J. Diem, ChristinaWang, Xiaoling Hou, Denise Cifelli, Darlene Dougar, Bret Zeldow, Douglas C. Bauer, Tony M. Keaveny.

JAMA Intern Med 2017, 177(4):471-79.

http://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2604138

Os T-trial é um conjunto de sete ensaios clínicos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, placebo-controlados, envolvendo 12 centros nos Estados Unidos. Os objetivos primários específicos são testar as hipóteses de que a reposição de testosterona em homens idosos com concentrações séricas baixas desse hormônio e com sintomas e/ou anomalias objetivamente medidas em pelo menos uma das cinco áreas possivelmente associadas a esta alteração (função física ou sexual, vitalidade, cognição e anemia) resultará em alterações mais favoráveis ​​nessas anormalidades do que o tratamento com placebo.

O Bone Trial testou a hipótese de que o tratamento com testosterona poderia aumentar a densidade mineral óssea (DMO) trabecular volumétrica da coluna lombar em homens com ≥ 65 anos com testosterona sérica < 275ng/dL em duas dosagens matinais. O desfecho primário foi a alteração da DMO da coluna lombar (trabecular) em relação à linha de base medida por tomografia computadorizada quantitativa (QCT). Os desfechos secundários foram: DMO da coluna lombar e quadril (trabecular e cortical), além da força óssea desses sítios (medida por análise de elementos finitos [FEA] da TC). Os homens foram avaliados por TC quantitativa e DEXA da coluna vertebral e quadril, e fraturas clínicas aos 0 e 12 meses. Foi calculado tamanho da amostra (200 indivíduos) e imputação múltipla foi usada para verificar a influência dos exames ausentes no mês 12 na análise do desfecho primário, e o método Markov chain Monte Carlo para imputar valores faltantes. Avaliação foi realizada por intenção de tratar.

Dos 295 homens que participaram do Bone Trial (em 9 centros clínicos), 211 preencheram os critérios de inclusão, dos quais 189 (90%) completaram o tratamento e tiveram exames analisados na linha de base e em 12 meses. Os participantes foram tratados com testosterona ou gel placebo durante um ano. A dose foi ajustada de forma cegada para atingir um nível de testosterona normal. O tratamento com testosterona aumentou a DMO média da coluna lombar trabecular (desfecho primário) em 7,5% (IC95% 4,8-10,3%), comparado com 0,8% (IC95% -1,9% a 3,4%) no placebo, uma diferença de 6,8% (IC95% 4,8-8,7%; P<0,001). A diferença média foi menor (4%, IC95% 3-5%) nas análises de sensibilidade para exames faltantes do mês 12, mas ainda significativos (P<0,001). A magnitude do aumento % na DMO trabecular vertebral da linha de base até o mês 12 em homens tratados com testosterona se associou com alterações na testosterona total (β=0,01, ρ=0,25, P=0,01) e estradiol (β=0,17, ρ=0,37, P<0,001). O tratamento com testosterona aumentou a força do osso trabecular da coluna vertebral em 10,8% (IC95% 7,4-14,3%), comparado com 2,4% (IC95% -1 a 5,7%) em homens do grupo placebo; com diferença de 8,5% (IC95% 6-10,9%; P<0,001). Na DEXA, o tratamento com testosterona determinou aumento da DMO média (3,3%, IC95% 2,01-4,56%) mais do que placebo (2,1%, IC95% 0,87-3,36%; P=0,01). No quadril, foi associado com aumento médio de 1,2% (IC95% 0,19-2,17%) comparado com 0,5% (IC95% -0,45 a 1,46%) no placebo (P=0,052). No colo do fêmur, foi associado a aumento médio de 1,5% (IC95% 0,02-2,97%) e placebo de 0,9% (IC95% -0,49% a 2,35%; P=0,27). Durante o tratamento, 6 fraturas foram relatadas e confirmadas em cada grupo; no ano subsequente, 3 fraturas ocorreram no grupo de testosterona e 4 no grupo placebo.O tratamento com testosterona não foi associado a maior incidência de eventos adversos de próstata ou cardiovasculares do que no grupo placebo. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Foram incluídos apenas homens com níveis de testosterona muito baixos e com baixo risco para doença cardiovascular e Ca de próstata, o que limita a validade externa;

·         Foram incluídos homens sem osteopenia ou osteoporose, o que também limita a validade externa;

·         O tempo de seguimento foi curto para demonstrar aumento do risco de efeitos adversos como câncer de próstata e eventos cardiovasculares, bem como efeitos benéficos (fraturas);

·         Os desfechos avaliados (primários e secundários) foram todos substitutos (medidas de DMO por diferentes métodos). Não houve diferença em desfechos clínicos (fraturas).

Pílula do Clube: Em homens com mais de 65 anos com níveis baixos de testosterona, sem alto risco cardiovascular e de câncer de próstata, o uso de testosterona tópica pode melhorar a densidade mineral óssea da coluna vertebral e osso trabecular medidas por QCT, com benefícios discretos em relação ao quadril e ao osso cortical.

Discutido no Clube de Revista de 03/04/2017.