Lorcaserin and Renal Outcomes in Obese and Overweight Patients in the CAMELLIA-TIMI 61 Trial

Scirica BM, Bohula EA, Dwyer JP, Qamar A, Inzucchi SE, McGuire DK, Keech AC, Smith SR, Murphy SA, Im K, Leiter LA, Gupta M, Patel T, Miao W, Perdomo C, Bonaca MP, Ruff CT, Sabatine MS, Wiviott SD; CAMELLIA-TIMI 61 Steering Committee and Investigators.

Circulation 2019, 139(3):366-375.

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038341?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed

Em pacientes com sobrepeso ou obesidade já foi demonstrado que a Lorcaserina, um agonista do receptor de serotonina 5-HT2C, associa-se à perda sustentada de peso, melhora do controle glicêmico com redução do risco de progressão para diabetes, sem aumento de eventos adversos cardiovasculares em comparação ao placebo. O CAMELLIA-TIMI 61 foi um estudo randomizado, duplo-cego, multinacional, em pacientes com índice de massa corporal ≥ 27, com doença cardiovascular estabelecida (> 40 anos de idade) ou múltiplos fatores de risco (homens ≥ 50 anos ou mulheres ≥ 55 anos com diabetes mellitus e no mínimo um fator de risco cardiovascular). No atual estudo, foram avaliados desfechos renais associados ao uso da Lorcaserina (10 mg duas vezes ao dia) em comparação ao placebo. Ambos grupos recebiam orientação nutricional e de atividade física. Foram excluídos pacientes com taxa de filtração glomerular < 30 ou doença renal terminal. O desfecho renal primário foi um composto renal de agravo ou surgimento de albuminúria, agravo ou surgimento de doença renal (TFG), dobrar creatinina sérica, doença renal terminal (TFG < 15 ou hemodiálise), transplante renal ou morte renal.

Foram randomizados 12000 pacientes entre fevereiro de 2014 a novembro de 2015 e acompanhados por uma mediana de 3,3 anos. No baseline, em ambos grupos, a mediana de TFG era 76 ml (63-89) e a excreção urinária de albumina (EUA) 7 mg/g (3,9-20), sendo que 23,8% tinham TFG < 60 e 19% albuminúria. A Lorcaserina reduziu dois componentes do desfecho renal primário: agravo ou surgimento de albuminúria (2,7% vs. 3,1%; HR 0,86 IC95% 0,76–0,97; P=0,017) e agravo ou surgimento de doença renal estratificada pela TFG (2,4% vs. 2,9%; HR 0,81 IC95% 0,72–0,93; P=0,0018). Houve melhora em ambos parâmetros no primeiro ano após randomização, sendo a TFG 1,2 ml maior e a EUA 9 mg/g menor nos pacientes alocados para o grupo tratamento. Esses resultados foram consistentes entre subgrupos com peso, função renal e perfis glicêmicos variados. Eventos adversos renais graves foram infrequentes e semelhantes entre os grupos. Foi evidenciado também, após ajuste para características basais, que pacientes com doença renal estavam sob risco aumentado de eventos cardiovasculares maiores. No Clube os seguintes pontos foram discutidos:

·      O estudo possui como grande limitação o desfecho composto renal, epecialmente em relação aos desfechos positivos serem em relação a parâmetros laboratoriais (com tamanho de efeito pequeno) e não a desfechos clínicos, como evitar evolução para doença renal terminal ou morte de causa renal;

·      Não se sabe o exato mecanismo pelo qual a Lorcaserina melhora parâmetros renais, se pela perda ponderal per se ou por melhora de parâmetros cardiometabólicos. No atual estudo, houve benefício maior entre pacientes não hipertensos e não houve diferença entre perfis glicêmicos, sugerindo não haver relação direta com o controle desses fatores.

Pílula do Clube: A Lorcaserina, juntamente com dieta e modificação de estilo de vida, reduziu o desenvolvimento ou progressão de doença renal em comparação ao placebo em pacientes com sobrepeso ou obesidade com doença cardiovascular estabelecida ou fatores de risco.

Discutido no Clube de Revista de 16/09/2019.

Efficacy and Safety of Fast-Acting Insulin Aspart Compared with Insulin Aspart, Both in Combination with Insulin Degludec, in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes: The onset 7 Trial

Bode BW, Iotova V, Kovarenko M, Laffel LM, Rao PV, Deenadayalan S, Ekelund M, Larsen SF, Danne T.

Diabetes Care 2019, 42(7):1255-1262.

https://care.diabetesjournals.org/content/42/7/1255.long

Na busca de insulinas mais fisiológicas, foi elaborado uma nova formulação de Aspart com dois excipientes adicionais, l-arginina como agente estabilizador e niacinamida que promove a absorção inicial mais acelerada após a administração da droga – conhecida como “FIASP, aspart mais rápida”, que teria seu início e pico de ação mais precoce em relação a Aspart. Este estudo avaliou a eficácia e segurança desta insulina em comparação à Aspart, em combinação com degludeca em crianças e adolescentes com diabetes tipo 1. Foi um ensaio clínico randomizado, de duração de 26 semanas, duplo cego, multicêntrico (em 17 países), que avaliou crianças e adolescentes de 1 a 18 anos de idade, com hemoglobina glicada basal média de 7,6%, randomizadas em 3 grupos de aproximadamente 250 pacientes cada. Um grupo recebeu FIASP pré prandial; outro Aspart pré prandial; e o outro braço, que era aberto, recebeu FIASP 20 minutos APÓS o início da refeição. A administração dos grupos de insulina pré prandial acontecia 0-2min antes da refeição. Todos os pacientes foram submetidos a um período de run-in de 12 semanas, em que todos tinham seu esquema de insulina substituído por Aspart e Degludeca e as doses otimizadas. Após doze semanas, os pacientes iniciavam o período de intervenção.

O desfecho primário era a mudança na hemoglobina glicada após 26 semanas. Em comparação a Aspart, a FIASP pré prandial apresentou uma maior redução de hemoglobina glicada, -0,17% (IC95% -0,30 a -0,03), mostrando-se não inferior e superior com significância estatística. O FIASP pós prandial também mostrou-se estatisticamente não inferior a Aspart, mas com discreto aumento de HbA1c (0,13% IC95% –0,01 a 0,26). Quanto aos desfechos secundários, não houve diferença na porcentagem de pacientes que atingiu o alvo < 7,5% de HbA1c entre os grupos e nos episódios de hipoglicemia geral, porém houve mais hipoglicemia no período noturno no grupo que recebeu FIASP pós-prandial. Os valores de glicemia após 1-h da refeição no café e almoço e “todas as refeições”, favoreceu FIASP pré-prandial em comparação a Aspart. Já os valores de 1-h após almoço e jantar e “todas as refeições” favoreceu a aspart em comparação a FIASP pós refeição. A porcentagem de glicemia no alvo (71–180 mg / dL]) foi de 53% com FIASP e 51% com aspart e o tempo abaixo do alvo (< 70 mg / dL) foi de 6,0% em todos os grupos de tratamento. Foi discutido no Clube:

·      FIASP pré-refeição foi superior a Aspart em termos de mudança na HbA1c após 26 semanas em crianças e adolescentes com DM1, porém com um discreto valor de mudança cuja relevância clínica é questionável;

·      FIASP pós-refeição foi não inferior a Aspart antes das refeições, porém apresentou alguns parâmetros de piora, como por exemplo tendência a elevação de hemoglobina glicada, maiores excursões glicêmicas pós-prandiais, e mais episódios de hipoglicemia noturna. Acreditamos que teria sido ideal um desenho de estudo que incluísse a administração da Aspart também pós-prandial para uma comparação entre ambas;

·      Considerando que sabidamente o início de ação da Aspart ocorre em torno de 10-15min após a administração, o fato do cegamento implicar na aplicação de FIASP e Aspart pré-prandial até 0-2 minutos antes da refeição pode ter influenciado no resultado pior para Aspart, porém, esta é a realidade na prática de grande parte dos pacientes;

·      O controle glicêmico por glicemias capilares e CGM demonstrou uma melhora significativa no incremento de glicemia 1 hora pós-prandial com FIASP pré-refeição em relação a Aspart, mas quando comparado a FIASP APÓS a refeição, geralmente, a aspart foi melhor. Ainda é incerto se este parâmetro de avaliação glicêmica (excursão glicêmica/níveis pós-prandiais) isoladamente é significativo em termos de desfechos duros (complicações do diabetes e mortalidade);

·      O estudo apresenta muito conflito de interesse tendo em vista que todo desenho, elaboração e autores são relacionados à indústria farmacêutica.

Pílula do Clube: FIASP parece superior à Aspart quando aplicadas imediatamente antes da refeição em relação a controle pós-prandial em 01 hora, e hemoglobina glicada, porém tamanho de efeito muito discreto e  impacto clínico discutível.

Discutido no Clube de Revista de 02/09/2019.

Role of Vitamin E for Nonalcoholic Steatohepatitis in Patients with Type 2 Diabetes: A Randomized Controlled Trial

Fernando Bril, Diane M. Biernacki, Srilaxmi Kalavalapalli, Romina Lomonaco, Sreevidya K. Subbarayan, Jinping Lai, Fermin Tio, Amitabh Suman, Beverly K. Orsak, Joan Hecht and Kenneth Cusi

Diabetes Care 2019, 42(8):1481-1488.

https://care.diabetesjournals.org/content/early/2019/05/10/dc19-0167

Trata-se de um ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, realizado de julho de 2010 a setembro de 2016, com objetivo de avaliar a segurança e a eficácia da vitamina E, isoladamente ou em combinação com a pioglitazona, em pacientes com NASH e Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2). Foram incluídos pacientes com DM2 e NASH confirmado com biópsia, e os critérios de exclusão foram os seguintes: uso de drogas capazes de interferir nos resultados do estudo (tiazolidinedionas, agonistas do GLP-1, inibidores do SGLT2, vitamina E, medicamentos sabidamente causadores de esteatose hepática), pacientes portadores de hepatopatia de outra etiologia ou com elevação de transaminares ≥ 3 vezes o limite superior da normalidade, com diabetes tipo 1 e/ou com doença cardíaca, pulmonar ou renal grave. Após avaliação clínica e laboratorial basal, os indivíduos foram randomizados em três grupos (1:1:1) para receber (1) vitamina E 800 mg/dia mais placebo, (2) vitamina E 800 mg/dia mais pioglitazona 45 mg/dia e (3) placebo de ambos. O desfecho primário foi a redução no escore NAS (escore de atividade) em ≥ 2 pontos, em duas categorias diferentes, sem qualquer agravamento da fibrose, após 18 meses de tratamento. Os desfechos secundários avaliados foram resolução do NASH, a melhora individual dos parâmetros contidos nos escores histológicos e a melhora no SAF escore (escore de esteatose, atividade e fibrose). Os desfechos adicionais incluíam avaliação metabólica, a gordura corporal total, a espectroscopia de prótons e o TOTG 75g. Os pacientes foram avaliados mensalmente nos primeiros quatro meses e, então, a cada dois meses; a cada visita, eram revisadas as glicemias capilares, os exames laboratoriais de segurança do tratamento, a presença de eventos adversos e a adesão. Após 18 meses de tratamento, foram repetidas a biópsia hepática, a avaliação da gordura corporal e a espectroscopia de prótons por RNM. Todas as biópsias hepáticas foram analisadas por dois patologistas experientes e cegados. A análise foi por intenção de tratar, sendo realizada imputação múltipla de parâmetros histológicos faltantes ao final do estudo. Como foram realizadas duas comparações primárias, valores de P < 0,025 foram considerados com significância estatística.

Foram incluídos 105 pacientes no estudo: 32 no grupo placebo, 36 no grupo da vitamina E, 37 no grupo da terapia combinada com pioglitazona e vitamina E. As características clínicas basais foram semelhantes nos três grupos, incluindo o perfil glicêmico, o perfil lipídico, as medicações e a gravidade da doença hepática. A proporção de pacientes que alcançou o desfecho primário em 18 meses foi maior no grupo que recebeu a terapia combinada com pioglitazona e vitamina E vs. placebo (54% vs. 19%, P = 0,003), o que não foi observado no grupo que recebeu somente vitamina E (31% vs.19%, P = 0,26). Quanto aos desfechos histológicos, somente o grupo da terapia combinada apresentou resolução do NASH em comparação ao placebo (43% vs. 12%, P = 0,005), sem diferença no grupo da vitamina E (33% vs. 12%, P = 0,04). Ambos os grupos apresentaram melhora da esteatose (P < 0,001 e P = 0,018 na terapia combinada e no grupo da vitamina E, respectivamente); por outro lado, a inflamação, a balonização e o escore SAF apresentaram melhora somente no grupo da terapia combinada (P = 0,018, P = 0,022 e P = 0,011, respectivamente) em relação ao grupo placebo, e nenhuma foi efetiva em relação à melhora da fibrose. No que diz respeito aos desfechos adicionais, os pacientes que receberam vitamina E associada a pioglitazona apresentaram maior ganho de peso (0,8 ± 4,7 kg no grupo placebo vs. 5,7 ± 5,4 kg no grupo da terapia combinada, P < 0,001), além de redução da hemoglobina glicada, o que não foi observado no grupo que recebeu somente vitamina E. Houve discreta melhora no HDL (P = 0,009) nos pacientes do tratamento combinado, sem diferença no restante do perfil lipídico, glicemia de jejum e no controle pressórico. Ambos os braços apresentaram redução significativa das transaminases, assim como redução no conteúdo de triglicerídeos intra-hepáticos na espectroscopia de prótons na RNM após 18 meses de tratamento. Quanto aos efeitos adversos, além do ganho de peso, o grupo em terapia combinada apresentou maior frequência de edema de membros inferiores e de episódios de hipoglicemia. Ocorreram quatro mortes, duas em cada grupo: AVE isquêmico e hemorrágico no da vitamina E isolada, síndrome coronariana aguda e morte súbita no da vitamina E associada à Pioglitazona. No Clube de Revista, foram discutidos os seguintes aspectos:

·      A vitamina E foi associada a benefício histológico somente quando associada à pioglitazona em pacientes com DM2 e NASH;

·      Não foram avaliados desfechos clínicos relacionados a NASH;

·      Os resultados foram semelhantes aos estudos prévios que avaliaram a pioglitazona em pacientes com diabetes ou pré-diabetes, sugerindo uma menor influência da Vitamina E na melhora histológica nesses casos, bem como a necessidade de um grupo comparativo em monoterapia com pioglitazona;

·      Insuficiência cardíaca congestiva não foi listada nos eventos adversos do presente estudo.

Pílula do Clube: a vitamina E em monoterapia não foi associada à melhora da histologia hepática em pacientes com DM2 e NASH. No entanto, a terapia combinada com pioglitazona demonstrou benefício histológico nesse grupo de pacientes.

Discutido no Clube de Revista de 26/08/2019.

An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes

Kevan C. Herold, Brian N. Bundy, S. Alice Long, Jeffrey A. Bluestone, Linda A. DiMeglio, Matthew J. Dufort, Stephen E. Gitelman, Peter A. Gottlieb, Jeffrey P. Krischer, Peter S. Linsley, Jennifer B. Marks, Wayne Moore, Antoinette Moran, Henry Rodriguez, William E. Russell, Desmond Schatz, Jay S. Skyler, Eva Tsalikian, Diane K. Wherrett, Anette-Gabriele Ziegler, and Carla J. Greenbaum, for the Type 1 Diabetes TrialNet Study Group

N Engl J Med 2019, 381:603-613

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1902226

Trata-se de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que buscou determinar se o anticorpo monoclonal anti-CD3, Teplizumab, pode ajudar a prevenir ou retardar o desenvolvimento de diabetes tipo 1 (DM1) em indivíduos com risco elevado de desenvolver a doença. Eram elegíveis parentes não diabéticos de pacientes com DM1 e que tinham pelo menos 8 anos de idade no momento da randomização e com alto risco de desenvolvimento de diabetes: ter dois ou mais autoanticorpos relacionados ao diabetes detectados em duas amostras obtidas dentro de 6 meses antes da randomização e evidências de disglicemia durante um teste oral de tolerância à glicose. Pessoas com outras histórias médicas clinicamente importantes, ou laboratoriais anormais foram excluídas. Os indivíduos foram randomizados para receber um curso ambulatorial de 14 dias de Teplizumab ou solução salina, administrados por via intravenosa - dose de 51 μg/m² de superfície corporal (SC) no dia 0, 103 μg/m² de SC no dia 1, 207 μg/m² de SC no dia 2 e 413 μg/m² de SC no dia 3, seguido por uma dose de 826 μg/m² de SC em cada um dos dias 4 a 13. O desfecho primário foi o tempo decorrido desde a randomização até o diagnóstico clínico de diabetes, determinado com o uso de critérios da American Diabetes Association. Testes de tolerância oral à glicose (TTOG) foram realizados 3 e 6 meses após as infusões e a cada 6 meses a partir de então.  Níveis de glicose aleatórios foram avaliados em intervalos de 3 meses, e um TTOG foi realizado se o nível de glicose aleatória foi superior a 200 mg/dL em associação com sintomas de diabetes.

Dos 112 participantes potenciais que foram selecionados para elegibilidade, 76 foram submetidos a randomização - 44 para o grupo de Teplizumab e 32 para o grupo placebo. A maioria dos participantes (55 [72%]) eram crianças (<18 anos), a maioria era branca e mais da metade eram irmãos de pacientes com DM1. Todos os participantes eram positivos para pelo menos dois autoanticorpos e 71% eram positivos para três ou mais. No total, 93% dos participantes do grupo do Teplizumab (41 de 44) e 88% dos participantes do grupo placebo (28 de 32) completaram o curso de 14 dias do agente de teste designado. A mediana da duração do acompanhamento foi de 745 dias (variação de 74 a 2683) e a duração do acompanhamento foi superior a 3 anos em 57 participantes (75%). DM1 foi diagnosticado em 42 participantes (55%) e o Teplizumab retardou o tempo para o diagnóstico de DM1: 19 (43%) dos 44 participantes que receberam Teplizumab e 23 (72%) dos 32 participantes que receberam placebo apresentaram DM1. A mediana do tempo para o diagnóstico foi de 48,4 meses no grupo do Teplizumab e de 24,4 meses no grupo do placebo (HR 0,41; IC95% 0,22 a 0,78; P=0,006). A porcentagem de participantes com progressão para DM1 na população geral do estudo foi maior no primeiro ano após a entrada no estudo (17 dos 42 participantes com progressão, 40%) do que nos anos seguintes. O maior efeito do tratamento com Teplizumab foi encontrado no primeiro ano: o diabetes foi diagnosticado em apenas 3 dos 44 participantes (7%) no grupo do Teplizumab, em contraste com 14 dos 32 participantes (44%) no grupo placebo. Em relação aos efeitos colaterais, o uso de Teplizumab foi associado a diminuição de linfócitos com nadir no dia 5 (redução de 72,3%). As taxas de infecção foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. Outros efeitos adversos observados foram: erupção cutânea e possível reativação de infecções virais (CMV, EBV). Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

·         Devido às taxas de inclusão mais lentas do que o esperado, o protocolo original (que exigia a inclusão de 144 participantes) foi revisado para detectar 60% (anteriormente 50%) menor risco no grupo do Teplizumab do que no grupo placebo;

·         O processo de randomização resultou em números desiguais de participantes nos grupos de tratamento, talvez por causa do pequeno número de participantes inscritos (<4) em alguns locais de estudo, estratificação aleatória ou outros fatores pouco claros;

·         O medicamento foi administrado em apenas um curso, não sabemos, portanto, se a dosagem repetida pode proporcionar benefícios adicionais.

Pílula do Clube: Um tratamento de duas semanas com Teplizumab retardou o diagnóstico de DM1 clínico em indivíduos de alto risco para desenvolvimento desta doença.

Discutido no Clube de Revista de 19/08/2019

Effect of once-daily, modified-release hydrocortisone versus standard glucocorticoid therapy on metabolism and innate immunity in patients with adrenal insufficiency (DREAM): a single-blind, randomised controlled trial

Andrea M Isidori, Mary Anna Venneri, Chiara Graziadio, Chiara Simeoli, Daniela Fiore, Valeria Hasenmajer, Emilia Sbardella, Daniele Gianfrilli,

Carlotta Pozza, Patrizio Pasqualetti, Stefania Morrone, Angela Santoni, Fabio Naro, Annamaria Colao, Rosario Pivonello, Andrea Lenzi

Lancet Diabetes Endocrinol 2018, 6(3):173-185.

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(17)30398-4/fulltext

O tratamento de pacientes com insuficiência adrenal consiste em reposição de glicocorticoide, sendo o uso de hidrocortisona ou cortisona várias vezes ao dia a opção mais utilizada no mundo atualmente. No entanto, sabe-se que essa reposição está associada a ganho de peso e alterações metabólicas, então o presente estudo buscou avaliar como peso corporal, parâmetros metabólicos e perfis de células do sistema imune de pacientes com insuficiência adrenal são afetados pelo ritmo circadiano da administração de glicocorticoides. Para isso, foi feito um ensaio clínico randomizado, grupo paralelo, no qual os pacientes eram randomizados para receber terapia padrão de reposição de corticoide (duas ou três vezes ao dia) ou hidrocortisona de liberação modificada (1 vez ao dia). Além disso, foi incluído um grupo controle de indivíduos saudáveis. O desfecho primário foi mudança no peso corporal do baseline até 24 semanas; e como desfechos secundários mudança do baseline até 12 e 24 semanas no perfil metabólico (glicemia, insulina, HbA1c, IMC, circunferência da cintura e lipídios, HOMA); perfil imunológico (imunofenotipagem de PBMCs e medição de concentrações de CD16 e ADAM17 solúveis, proteína C-reativa, entre outros); e qualidade de vida (questionário AddiQoL da doença de Addison).

Foram incluídos 46 pacientes no grupo que trocou a medicação, 43 no que manteve o tratamento vigente, e 25 controles saudáveis. Os resultados demonstraram melhora no desfecho primário com –4.0 kg (–6.9 a –1·1; p=0·008); e alguns resultados estatisticamente significativos também nos desfechos secundários, com redução de glicada –0.3% (–0.5 a –0.1; p=0.001); melhora no questionário de qualidade de vida; melhora no padrão de células imunes normais e redução nas infecções. Na análise de subgrupos (insuficiência adrenal primária vs. secundária), não houve diferença entre os grupos. Discutiram-se os seguintes pontos no clube de revista:

• O estudo usou uma medicação de liberação modificada ainda não disponível no Brasil, o que limita nosso uso;
• O desfecho primário usado foi de perda de pelo menos 1 kg de peso corporal, questionou-se a relevância clínica desta alteração e da escolha deste desfecho primário;
• Os pacientes não eram cegados, podendo levar a viés de recordação, e também afetar o resultado de mudança de qualidade de vida;
• Os dados sobre infecção eram informados pelo paciente, sem avaliação médica formal;
• A avaliação do perfil imune é muito ampla, não se pode ter certeza se as mudanças encontradas realmente refletirão em redução de mortalidade por infecções;
• Seria válido considerar algum estudo comparando com prednisona, amplamente usada em nosso meio, e que também se usa dose única diária.

Pílula do Clube: Em pacientes com insuficiência adrenal primária ou secundária, a reposição de glicocorticoide de liberação modificada, uma vez ao dia, melhorou algumas funções metabólicas e alguns parâmetros imunológicos quando comparado com reposição em múltiplas doses.

Discutido no Clube de Revista de 12/08/2019.