Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes

Bernard Zinman, Christoph Wanner, John M. Lachin, David Fitchett, Erich Bluhmki, Stefan Hantel, Michaela Mattheus, Theresa Devins, Odd Erik Johansen, Hans J. Woerle, Uli C. Broedl, and Silvio E. Inzucchi, for the EMPA-REG OUTCOME Investigators

N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1504720

Trata-se de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo controlado e multicêntrico com objetivo de verificar efeito do uso de empaglifozina (10 ou 25 mg uma vez ao dia) vs. placebo com relação ao desenvolvimento de eventos cardiovasculares (CV) em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) e alto risco CV que já recebiam terapia padrão. Foram incluídos pacientes com IMC ≤ 45 kg/m², TFG > 30 ml/m² com DCV prévia sem receber anti-hiperglicemiantes 12 semanas antes da randomização que tivessem HbA1c entre 7 e 9% ou que estivessem com a terapia anti-hiperglicemiante estável nas últimas 12 semanas antes da randomização com HbA1c entre 7 e 10%. O estudo foi  projetado e supervisionado por investigadores da Boehringer Ingelheim e financiado pela Eli Lilly. Os pacientes foram submetidos a run-in de 2 semanas com placebo, open-label, em que as terapias para DM basais não foram modificadas, sendo randomizados em três grupos (empaglifozina 10 mg, 25 mg e placebo). Após as primeiras 12 semanas era permitido intensificação de esquema anti-hiperglicemiante para atingir controle glicêmico adequado além de tratar outros fatores de risco CV. O desfecho primário era composto de morte por causas CV, IAM não fatal (excluindo IAM silencioso) ou AVC não fatal e o secundário era o desfecho primário e hospitalização por angina instável. Também foi analisada a segurança com base nos eventos adversos que ocorreram durante o tratamento até 7 dias após a última dose.

Inicialmente foi testada a não inferioridade para a empaglifozina e, sequencialmente, foi realizado teste para superioridade. Foram incluídos 7.020 pacientes na análise primária entre setembro de 2010 e abril de 2013, com tempo médio de observação de 3,1 anos. O desfecho primário ocorreu em 490 dos 4.687 pacientes (10,5%) na soma dos grupos de empaglifozina e em 282 dos 2.333 pacientes (12,1%) no grupo placebo (HR 0,86 e IC95% 0,74 a 0,99; P=0,04 para superioridade) porém, sem diferenças entre ocorrência de infartos ou AVCs, sendo que no grupo da empaglifozina ocorreram menos mortes por causas CV (3,7%, vs. 5,9% no placebo; 38% redução de risco relativo [RRR]), hospitalização por insuficiência cardíaca (2,7% e 4,1%, respectivamente; 35% de RRR) e morte por qualquer causa (5,7% e 8,3%, respectivamente com 32% de RRR). Não houve diferença significativa para o desfecho secundário (P=0,08 para superioridade). Além disso, a empaglifozina se associou a redução de peso, circunferência abdominal, ácido úrico, pressão arterial e discreta elevação em LDL e HDL. Maior porcentagem de pacientes no grupo placebo necessitaram utilizar doses maiores de anti-hiperglicemiantes como insulina e sulfoniluréias, anti-hipertensivos e anticoagulantes. Os pacientes que receberam empaglifozina tiveram aumento das taxas de infecções urogenitais, porém sem aumentos de outros eventos adversos. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

•    Pacientes que receberam empaglifozina apresentaram menores taxas de desfecho primário composto por mortes de causas cardiovasculares do que o grupo placebo, provavelmente pela redução de pressão arterial e peso que ocorreu neste grupo, sendo pouco provável que o melhor controle glicêmico tenha sido o responsável por tal efeito, já que a diferença de HbA1c entre os grupos era mínima;

•    A população avaliada foi composta por cardiopatas graves, logo, serão necessários mais ensaios avaliando a redução de desfechos também em diabéticos sem doença CV estabelecida para ampliar a indicação da droga;

•    Deve ser observada a alta taxa de eventos em ambos os grupos do estudo, em especial no placebo 12,1% de desfecho primário e 5,9% de morte CV em 3,1 anos de acompanhamento (cerca de 39% e 19% em 10 anos, assumindo lineriaridade);

•    Devemos ponderar que os inibidores da SGLT-2 são a classe de drogas mais recentemente disponível para o tratamento do DM2, ainda não estando disponível  estudos em longo prazo sobre segurança e outros efeitos adversos.

Pílula do Clube: Pacientes com DM e doença CV prévia que receberam empaglifozina tiveram redução na mortalidade por causas CV provavelmente baseados na redução de pressão arterial e de peso induzidos pela medicação em estudo.

Discutido no Clube de Revista de 21/09/2015.