Ania M. Jastreboff, Louis J. Aronne, Nadia N. Ahmad, Sean Wharton, Lisa Connery, Breno Alves, Arihiro Kiyosue, Shuyu Zhang, Bing Liu, Mathijs C. Bunck, and Adam Stefanski, for the SURMOUNT-1 Investigators*
N Engl J Med 2022, 387(3):205-216.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038#:~:text=Conclusions,opens%20in%20new%20tab.)
A tirzepatida é um peptídeo subcutâneo injetável, utilizado uma vez por semana (aprovado pela FDA para tratamento de diabetes tipo 2) com atividade agonista nos receptores GIP e GLP-1. Em estudos de fase 2 em pessoas com diabetes tipo 2, a tirzepatida induziu redução de peso clinicamente relevante, justificando investigação adicional para o tratamento da obesidade. O presente estudo, SURMOUNT-1, é um ensaio clínico de fase 3 multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo que foi realizado em 119 locais em nove países. Foram incluídos adultos com ≥ 18 anos de idade, com IMC de 30 ou mais, ou IMC de 27 ou mais e pelo menos uma complicação relacionada ao peso (hipertensão, dislipidemia, apneia obstrutiva do sono ou doença cardiovascular) e que relataram um ou mais esforços dietéticos sem sucesso para perder peso. Os principais critérios de exclusão foram diabetes, alteração no peso corporal de mais de 5 kg nos 90 dias anteriores à triagem, tratamento cirúrgico prévio ou planejado para obesidade e tratamento com medicamento para perda de peso nos 90 dias anteriores à triagem.
A randomização foi de 1:1:1:1 para receber tirzepatida na dose de 5 mg, 10 mg ou 15 mg ou placebo, administrados por via subcutânea uma vez por semana durante 72 semanas como adjuvante à intervenção no estilo de vida. A intervenção no estilo de vida incluiu sessões regulares de aconselhamento, ministradas por nutricionista ou profissional de saúde qualificado, para ajudar os participantes a aderirem a refeições saudáveis e equilibradas, com déficit de 500 calorias por dia e pelo menos 150 minutos de atividade física por semana.
A tirzepatida foi iniciada com uma dose de 2,5 mg uma vez por semana (ou placebo correspondente) e aumentada em 2,5 mg a cada 4 semanas durante o período de aumento da dose para atingir uma dose de manutenção de até 15 mg uma vez por semana na semana 20. Após as 72 semanas de tratamento, os participantes que não tinham pré-diabetes na randomização passaram por um período de acompanhamento de segurança de 4 semanas; aqueles com pré-diabetes na randomização continuaram em seu grupo de tratamento original por um período adicional de 2 anos de tratamento experimental. Este artigo relata os resultados da fase de tratamento de 72 semanas e o acompanhamento de segurança de 4 semanas.
O estudo foi realizado de dezembro de 2019 a abril de 2022 e incluiu 2.539 participantes. No geral, 86,0% dos participantes completaram o período de tratamento do estudo primário (88,4% a 89,8% nos grupos de tirzepatide e 77,0% no grupo placebo) e 81,9% aderiram ao tratamento ou placebo conforme atribuído (83,5% a 85,7% em todos os os grupos tirzepatida e 73,6% no grupo placebo). As descontinuações do tratamento devido a eventos adversos foram de 4,3%, 7,1% e 6,2% com 5 mg, 10 mg e 15 mg de tirzepatida, respectivamente, e 2,6% com placebo.
Para a estimativa do regime de tratamento, a mudança média no peso na semana 72 foi -15,0% com uma dose semanal de 5 mg de tirzepatida, -19,5% com uma dose de 10 mg e -20,9% com uma dose de 15 mg e -3,1% com placebo. Para a estimativa de eficácia, a alteração média no peso na semana 72 com tirzepatida foi de -16,0%, uma redução de peso de 16,1 kg com a dose de 5 mg; -21,4%, uma redução de 22,2 kg com a dose de 10 mg; e -22,5%, uma redução de 23,6 kg com a dose de 15 mg, e a alteração média com placebo foi -2,4%, uma redução de 2,4 kg. Na semana 72, mais participantes nos grupos de tirzepatida tiveram reduções no peso corporal de 10% ou mais, 15% ou mais e 20% ou mais do que os participantes do grupo placebo. Além disso, 15%, 32% e 36% dos participantes nos grupos de tirzepatida de 5 mg, 10 mg e 15 mg, respectivamente, atingiram uma redução no peso corporal de 25% em comparação com 1,5% dos participantes no grupo placebo. Também foram observados benefícios com a tirzepatida nos desfechos de circunferência da cintura, pressão arterial sistólica e diastólica, nível de insulina em jejum e níveis de lipídios. Na semana 72, a maioria (95,3%) dos participantes com pré-diabetes no baseline nos grupos de tirzepatida havia revertido para normoglicemia, em comparação com 61,9% dos participantes no grupo placebo.
No geral, 78,9 a 81,8% dos participantes tratados com tirzepatida relataram pelo menos um evento adverso que surgiu durante o período de tratamento, em comparação com 72% dos participantes do grupo placebo. Os eventos adversos mais frequentemente relatados foram gastrointestinais (náusea, diarreia e constipação). Esses eventos adversos ocorreram em mais participantes nos grupos de tirzepatida do que no grupo placebo, mas foram transitórios e de gravidade leve a moderada e ocorreram principalmente durante o período de aumento da dose. Onze óbitos foram relatados: 4 (0,6%) no grupo tirzepatide 5 mg, 2 (0,3%) no grupo 10 mg, 1 (0,2%) no grupo 15 mg e 4 (0,6%) no grupo grupo placebo. Quatro casos de pancreatite foram relatados e se distribuíram uniformemente entre os grupos de tratamento, incluindo o grupo placebo. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
As reduções médias de peso ajustadas por placebo com medicamentos antiobesidade mais antigos atualmente aprovados pelo FDA para o tratamento da obesidade são de aproximadamente 3,0 a 8,6%, enquanto a semaglutida (2,4 mg), resultou em uma redução de peso ajustada por placebo de 12,4%, com quase um terço das pessoas tendo uma redução de peso de 20% ou mais. Nenhuma comparação direta desses ensaios pode ser feita, uma vez que as populações e os desenhos dos ensaios diferem. A cirurgia bariátrica resulta em redução de peso de aproximadamente 25 a 30% em 1 a 2 anos. No estudo atual, 36,2% dos participantes do grupo de 15 mg de tirzepatida atingiram uma redução de peso de 25% ou mais.
Os grupos de 10 mg e 15 mg de tirzepatida foram semelhantes na redução percentual média de peso. A incidência de eventos adversos foi semelhante nos grupos de 10 mg e 15 mg. O perfil de segurança da tirzepatida foi consistente com achados anteriores nos ensaios clínicos SURPASS em pacientes com diabetes tipo 2, e semelhante a outras terapias baseadas em incretinas para o tratamento da obesidade.
Como pontos fortes do estudo, destacam-se a natureza global, grande tamanho de amostra e alta taxa geral de conclusão tornam os resultados relativamente generalizáveis - 86% dos participantes completaram o estudo, apesar da pandemia de Covid-19. A duração do estudo permitiu que os participantes atingissem um platô de peso no grupo de 5 mg e quase platôs nos grupos de 10 mg e 15 mg. O período adicional de tratamento de 2 anos para participantes com pré-diabetes deve fornecer mais informações sobre o efeito da redução de peso a longo prazo da tirzepatida em pessoas com pré-diabetes.
As limitações do estudo apontadas foram: os participantes inscritos com obesidade e sobrepeso podem representar uma população com maior comprometimento com os esforços de controle de peso do que a população geral com obesidade. No geral, apenas 5,5% dos participantes do estudo com excesso de peso (IMC 27 - 30) foram incluídos; mais estudos seriam necessários em tais pacientes.
Pílula do Clube: Todas as três doses da tirzepatida demonstraram redução de peso substancial e sustentada em adultos com obesidade. Em uma porcentagem significativa dos participantes, a perda de peso se equiparou com a perda promovida pela cirurgia bariátrica.
Clube de Revista de 11/07/2022.
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