Liyun He, Jialu Wang, Fan Ping, Na Yang, Jingyue Huang, Yuxiu Li, Lingling Xu, Wei Li, Huabing Zhang.
JAMA Intern Med 2022, 182(5):513-519.
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2790392
Os agonistas receptores glucagon-1 (AR GLP-1) têm sido amplamente recomendados para controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) e estão associados à redução do risco cardiovascular nesses pacientes. Além disso, seu uso pode acarretar em perda de peso significativa, estando, assim, envolvidos no tratamento para obesidade. Tendo em vista sua importância clínica, a avaliação de efeitos adversos se mostra muito importante neste tipo de medicamento. Dentre duas propriedades, os agonistas do GLP1 suprimem a secreção de colecistoquinina, reduzem a secreção de enzimas pancreáticas, inibem a motilidade e atrasam esvaziamento da vesícula biliar. Diferentemente dos efeitos relacionados ao aumento do risco de pancreatite, que já são divulgados inclusive em bula, os efeitos sobre distúrbios de vesícula biliar e doenças biliares não são tão bem descritos e permanecem incertos. Alguns ensaios clínicos com análise post hoc demonstraram aumento dos riscos de obstrução biliar aguda. Neste contexto, esta revisão sistemática e meta-análise tem o objetivo de avaliar a associação dos AR GLP1 com doenças de vesícula biliar e doenças biliares.
Esta revisão sistemática incluiu dados coletados de ensaios clínicos publicados nas bases de dados da MEDLINE/PubMed, EMBASE, Web of Science e Biblioteca Cochrane, desde o início até junho de 2022. Foram incluídos ECR os quais incluíam paciente maiores de 18 anos, com DM2, pré DM, obesidade, sobrepeso ou esteatohepatite não alcoólica, em uso de qualquer qualquer um dos tipos de agonista GLP-1 em qualquer dose ou frequência, em monoterapia ou adicionado ao tratamento (semaglutida, liraglutida, dulaglutida, lixisenatide, albiglutide, exenatide), fazendo comparações contra placebo, contra drogas não AR GLP-1 ou tratamento não farmacológico, os quais citassem o desfechos procurados. Dentre eles, o primário foi o desfecho composto da vesícula biliar e/ou trato biliar, já o secundário foi a subanálise entre doenças biliares, câncer biliar, colecistectomia, colecistite e colelitíase. Foram excluídos ECR que incluíram gestantes, coformulações de agonistas GLP1 com outros antidiabéticos ou comparações entre diferentes doses. Ao final da seleção, 76 estudos foram adicionados para a meta-análise. A análise dos riscos relativos agrupados e IC de 95% foram foram calculados utilizando-se de modelos randomizados ou de efeitos fixos, conforme o nível de heterogenicidade da evidência. Diferenças significativas entre subgrupos foram estimadas usando meta-regressão com o método de probabilidade máxima residual.
Quanto aos resultados, o estudo incluiu dados de 103.371 participantes, com idade média de Idade 57,8 anos, sendo 41.868 (40,5%) mulheres, com média IMC, 32,6, média HbA1c, 7,8%, sendo que a maioria dos estudos incluiu pacientes com DM2 (84,4%). Entre todos os ensaios incluídos, randomização para uso de AR GLP-1 esteve associado ao aumento dos riscos de doenças de vesícula biliar ou doenças biliares (RR 1,37; IC95%, 1,23-1,52) especificamente, colelitíase (RR 1,27 IC95%, 1,10-1,47), colecistite (RR 1,36; IC95%, 1,14-1,62), doenças biliares (RR 1,55; IC95%, 1,08-2,22), colecistectomia (RR 1,70; IC95% 1,25-2,32), porém não com câncer biliar (RR 1,43; IC95% 0,80-2,56). As subanálise quanto a dose e duração demonstraram que doses elevadas, RR 1,56 (IC95% 1,36-1,78; P=0,006) e duração de tratamento maior que 26 semanas, RR 1,40 (IC95% 1,26-1,56 ; P=0,03), estiveram associadas ao aumento de risco em comparação com doses menores e tempo < 26 semanas. Com relação a indicação de tratamento, o risco do desfecho foi maior quando a indicação ao uso foi para tratamento de obesidade em relação a indicação para DM2: RR 2,29 (IC95% 1,64-3,18) vs. RR 1,27 (IC95% 1,14-1,43); P<0,001). Na análise específica quanto os tipos de agonistas de GLP-1, a liraglutida e a dulaglutida estiveram associadas ao aumento de risco do desfecho composto com RR 1,79 (IC95% 1,45-2,22) e RR 1,35 (IC95% 1,06-1,73) respectivamente. Os demais tipos de agonistas analisados não foram associados a aumento de risco com resultado estatisticamente significativo.
Quanto aos vieses do estudo, a meta-análise não contou com viés de publicação, bem como os ensaios clínicos incluídos em geral contavam com poucos vieses de randomização de publicação, de intervenção, falta de dados, de aferição, e seleção de resultado. Os principais pontos discutidos no Clube foram:
Uso AR GLP1, tanto comparado com placebo, quanto com outros composto ativos, está associado a aumento risco de efeito composto e doenças biliares e de vesícula isoladas, principalmente quando usado em doses elevadas e com maior tempo de tratamento;
O aumento do risco de desfechos no uso de AR GLP1 como forma de tratamento para obesidade parece estar associado a doses maiores e maior duração de tratamento, assim como a própria perda de peso produzida pelo uso. No estudo, não foram realizadas análises de sensibilidade distinguindo pelo percentual de perda de peso;
As informações sobre eventos biliares podem não ter sido totalmente relatados, visto não serem um resultado de segurança predefinido na maioria dos ensaios incluídos e o baixo número de eventos nos subgrupos pode interferir na análise final dos resultados.
Pílula do Clube: apesar do aumento de risco de doenças biliares com o uso de AR GLP 1, tanto comparado com placebo quanto com outros composto ativos, o risco absoluto de eventos é pequeno (27 casos por 10.000/ano). Além disso, tendo em vista a baixa morbidade do desfecho, o uso de AR GLP1 permanece uma opção segura de tratamento.
Discutido no Clube de Revista de 13/06/2022.
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