Silva A. Arslanian, Tamara Hannon, Philip Zeitler, Lily C. Chao, Claudia Boucher-Berry, Margarita Barrientos-Pérez, Elise Bismuth, Sergio Dib, Jang Ik Cho, and David Cox, Ph.D., for the AWARD-PEDS Investigators*
N Engl J Med 2022; 387:433-443
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204601
A incidência de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) entre jovens está aumentando, coincidindo com o aumento da prevalência de obesidade. No entanto, poucas opções farmacológicas para seu tratamento estão disponíveis nessa faixa etária. A dulaglutida é um agonista do receptor de GLP-1 administrado por via SC uma vez por semana. O objetivo do estudo foi investigar a eficácia e a segurança do tratamento com dulaglutida 1x/semana (0,75 mg ou 1,5 mg) em jovens com DM2, com ou sem metformina ou terapia com insulina basal.
Foi realizado um ensaio clínico randomizado de fase 3, controlado por placebo, em 46 centros. Os pacientes foram aleatoriamente designados em proporção de 1:1:1 para receber injeções SC 1x/semana de dulaglutida 0,75 mg ou 1,5 mg ou placebo por 26 semanas, seguido por período aberto de 26 semanas e um período de acompanhamento de segurança de 4 semanas. Para participantes que foram aleatoriamente designados para receber a dose de 1,5 mg, a dulaglutida foi iniciada na dose de 0,75 mg nas primeiras 4 semanas e, em seguida, aumentada para a dose de 1,5 mg se o participante não teve efeitos colaterais inaceitáveis com a dose mais baixa. Na semana 26 os participantes que foram atribuídos a um grupo de dulaglutida continuaram a receber dulaglutida de rótulo aberto na dose atribuída, e os participantes que foram atribuídos ao grupo placebo começaram a receber dulaglutida de rótulo aberto na dose semanal de 0,75 mg. Todos os participantes receberam aconselhamento padronizado sobre dieta e exercícios na randomização e em cada visita clínica. A adesão à administração de dulaglutida ou placebo foi avaliada de acordo com as datas e horários de cada dose semanal, Através de registros em diários.
Os critérios de inclusão foram idade entre 10 e 18 anos, DM2 em tratamento com mudança do estilo de vida (MEV), com ou sem metformina (≥1000 mg/dia, exceção = intolerância documentada à metformina) e/ou terapia com insulina basal, MEV pelo menos 8 semanas antes da triagem, doses de metformina e insulina estáveis, IMC > p85 para idade e sexo, peso ≥ 50 kg, hemoglobina glicada (HbA1c) > 6,5% e ≤ 11% se em uso de metformina, com ou sem insulina basal, HbA1c > 6,5% e ≤ 9% se tratado com dieta e exercício. O desfecho primário avaliado foi a alteração da HbA1c desde a linha de base até a semana 26. Os desfechos secundários compreenderam HbA1c < 7% e as alterações da linha de base da glicose plasmática em jejum e no IMC.
De dezembro de 2016 a dezembro de 2020, 227 jovens com DM2 foram avaliados para elegibilidade; 154 foram randomizados, todos os quais receberam pelo menos uma dose de dulaglutida ou placebo e foram incluídos na população com intenção de tratar. Destes, 146 (95%) completaram o período duplo-cego de 26 semanas e 139 (90%) completaram o período de tratamento de 52 semanas. Dos 52 participantes do grupo de 1,5 mg de dulaglutida, 48 (92%) tiveram sua dose aumentada para 1,5 mg após 4 semanas e continuaram a receber esta dose durante o período duplo-cego. As características dos participantes e suas terapias para diabetes no início do estudo foram equilibradas nos três grupos, com a maioria dos participantes usando apenas metformina. O grupo dulaglutida tinha proporção maior de pacientes com mais de 14 anos e ambos os grupos com mais participantes do sexo feminino. A HbA1c basal era de 8,1% e o IMC médio se classificava como obesidade. A adesão geral à administração de dulaglutida ou placebo foi de 98,7% durante o período duplo-cego (semanas 1 a 26) e 99,4% geral (semanas 1 a 52), sem diferenças entre os grupos. O nível médio de HbA1c na semana 26 diminuiu em relação à linha de base em 0,8 pontos percentuais nos grupos de dulaglutida, mas aumentou em 0,6 pontos percentuais no grupo placebo. A superioridade da terapia com dulaglutida (nos grupos de dose agrupada e individual) em relação ao placebo também foi demonstrada para os outros principais desfechos glicêmicos secundários: HbA1c<7,0% e a alteração da linha de base no jejum concentração de glicemia. A dulaglutida não foi superior ao placebo no que diz respeito à redução do IMC. As porcentagens de participantes que relataram qualquer evento adverso durante 26 semanas foi de 69% no grupo placebo, 75% no grupo de 0,75 mg de dulaglutida e 73% no grupo o grupo dulaglutida 1,5 mg. A maioria dos eventos adversos foi relatada durante as primeiras 26 semanas, com um perfil de eventos adversos semelhante ao longo de 52 semanas. Os eventos gastrointestinais estavam entre os eventos adversos mais comuns, com maior incidência nos grupos dulaglutida. A maioria dos casos de eventos gastrointestinais em todos os grupos também foram transitórios, ocorrendo durante as 2 semanas após o início da terapia com dulaglutida. No clube foram discutidos os seguintes pontos:
A piora da HbA1c no grupo dulaglutida no período aberto não pode ser relacionada à rápida progressão da doença, visto o período curto de acompanhamento para avaliar esse desfecho;
Não se pode associar com o efeito catabólico de piora controle glicêmico no grupo placebo a não detecção de melhora no peso corporal associadas à dulaglutida, visto que não tinha valores de HbA1c e glicemia para tal.
Pílula do Clube: A dulaglutida é uma opção de tratamento entre os jovens com controle inadequado de DM2 associada ou não à metformina e insulina basal, visto sua superioridade ao placebo na melhora do controle glicêmico e possível melhora da aderência por sua aplicação semanal. Importante lembrar que não houve benefício em redução de peso corporal com a dulaglutida.
Discutido no Clube de Revista de 08/08/2022.
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