sábado, 6 de julho de 2019

Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy


V. Perkovic, M.J. Jardine, B. Neal, S. Bompoint, H.J.L. Heerspink, D.M. Charytan, R. Edwards, R. Agarwal, G. Bakris, S. Bull, C.P. Cannon, G. Capuano, P.-L. Chu, D. de Zeeuw, T. Greene, A. Levin, C. Pollock, D.C. Wheeler, Y. Yavin, H. Zhang, B. Zinman, G. Meininger, B.M. Brenner, and K.W. Mahaffey, for the CREDENCE Trial Investigators*

N Engl J Med 2019, Apr 14. [Epub ahead of print]

Atualmente, o bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona é o único tratamento capaz de prevenir progressão da doença renal, baseado em resultados de estudos realizados há quase duas décadas. Análises secundárias e exploratórias de estudos que avaliaram segurança cardiovascular dos inbidores da SGLT2 (Canagliflozina e Empagliflozina) demonstraram estabilização da função renal e redução do risco de desfechos renais adversos comparado com o placebo. O CREDENCE é um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, multicêntrico, realizado com o objetivo de avaliar redução do risco de falência renal e eventos cardiovasculares com a Canagliflozina em pacientes diabéticos do tipo 2 com marcadores de doença renal estabelecida.
Foram incluídos 4.401 pacientes, com hemoglobina glicada 6,5-12% (<10,5% na Alemanha), taxa de filtração glomerular 30 a < 90 ml/min/1.73m2 (CKD-EPI) e albuminúria (>300 to 5000 mg/g de creatinina). Todos deveriam estar em dose máxima tolerada de inibidor da enzima conversora de angiotensina ou bloqueadores do receptor da angiotensina II por mais de 4 semanas previamente à randomização. Essa, ocorreria após um período de run-in com placebo, com adesão igual ou superior a 80%. Foi realizada distribuição aleatória (1:1) para receber Canagliflozina 100 mg ou placebo. O desfecho primário foi um composto de: doença renal crônica terminal (diálise, atingir filtração glomerular inferior a 15 ml/min/1.73m2 sustentadas por 30 dias; transplante renal), dobrar a creatinina sérica sustentada por 30 dias, ou morte de causa cardiovascular ou renal. A análise estatística foi por intenção de tratar. Havia sido planejada uma análise interina quando eventos primários de eficácia ocorressem em 405 pacientes, com orientação de cessar prematuramente o estudo se benefício no desfecho primário ou no composto de doença renal terminal ou morte cardiovascular ou renal.
O risco de desfecho primário foi 30% menor no grupo da Canagliflozina comparativamente ao placebo, com taxas de evento de 43,2 e 61,2/1000 pacientes-ano, respectivamente (HR 0,7 IC95% 0,54-0,86; P=0,002). O risco do composto específico renal de doença renal terminal, dobrar creatinina sérica, ou morte por causa renal também foi 34% menor (HR 0,66 IC95% 0,53-0,81; P<0,001), e o risco de doença renal terminal foi 32% menor (HR 0,68 IC95% 0,67-0,95; P=0,002). O grupo da Canagliflozina também possuiu risco menor no composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio, ou acidente vascular cerebral (HR 0,80 IC95% 0,67-0,95; P=0,01) e em hospitalização por insuficiência cardíaca (HR 0,61 IC95% 0,47-0,80; P<0,001). Não houve diferença entre grupos em taxas de amputação e fraturas. Originalmente estimado para ser concluído em 2020, o estudo cessou antecipadamente em julho de 2018 com base na obtenção dos critérios de eficácia pré-especificados. No momento da conclusão, o seguimento médio foi 2,62 anos e 27,3% em ambos grupos descontinuaram terapia. Adesão durante estudo foi 84% a as perdas de seguimento foram insignificantes. Durante o Clube da Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
·      Não foi especificado o número de pacientes que não foram randomizados após a fase de run-in;
·      A análise por intenção de tratar foi adequada, preservando a randomização e minimizando a chance de os efeitos observados não serem decorrentes do tratamento, visto que 29,9% e 24,7% dos pacientes nos grupos do placebo e Canagliflozina, cessaram uso da droga designada;
·      Não houve redução do desfecho isolado de morte cardiovascular apesar da descrição do benefício em desfecho composto;
·      Quanto aos eventos adversos, no estudo CANVAS houve aumento do risco de amputação e fraturas com a Canagliflozina apesar de não ser evidenciada diferença entre os grupos no atual estudo. E em recente publicação do FDA Adverse Event Reporting System, foram relatados casos de gangrena de Fournier, doença rara, associada ao uso de inibidores de SGLT-2.


Pílula do Clube: A Canagliflozina (e possivelmente os outros iSGLT-2) surge como um tratamento promissor para evitar progressão de doença renal em pacientes diabéticos do tipo 2. Porém, deve-se levar em consideração que o CREDENCE foi interrompido precocemente, o que pode superestimar os benefícios encontrados e em sendo um fármaco relativamente novo, a preocupação quanto à segurança a longo prazo persiste.


Discutido no Clube de Revista de 06/05/2019.

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