Liraglutide in Children and Adolescents with Type 2 Diabetes

Tamborlane WV, Barrientos-Pérez M, Fainberg U, Frimer-Larsen H, Hafez M, Hale PM, Jalaludin MY, Kovarenko M, Libman I, Lynch JL, Rao P, Shehadeh N, Turan S, Weghuber D, Barrett T; Ellipse Trial Investigators.

N Engl J Med 2019, Apr 28.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1903822?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

            Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico, de fase 3b, em paralelo e duplo cego, que teve como objetivo confirmar a superioridade da liraglutida sobre o placebo no controle glicêmico de crianças e adolescentes com DM2, quando adicionada ao tratamento com metformina com ou sem insulina. Foram incluídos pacientes entre 10 e 17 anos, com DM2 e hemoglobina glicada (HbA1c) entre 7,0-11% (se em tratamento com dieta) e 6,5-11% (se em tratamento farmacológico) e IMC acima do percentil 85. Os critérios de exclusão foram outros tipos de DM, peptídeo C baixo, anticorpos anti-GAD ou IA2 positivos, uso de outros antidiabéticos que não metformina ou insulina basal, história de pancreatite, calcitonina elevada, história pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide ou NEM2, alteração de transaminases ou creatinina, história de cardiopatia, retinopatia proliferativa ou maculopatia ou hipoglicemias graves recorrentes ou assintomáticas.

            Os pacientes foram submetidos a um run-in de 12 semanas, com ajuste da dose da metformina até 2 g/dia se tolerada, sendo elegíveis se persistissem com glicemia de jejum entre 126-220 mg/dL. Estes foram então randomizados para receber liraglutida ou placebo subcutâneos. A dose inicial foi de 0,6 mg/dia, com aumento semanal de 0,6 mg por 2-3 semanas até o máximo 1,8 mg/dia (se tolerado), caso a média da glicemia de jejum em 3 dias consecutivos permanecesse acima de 110 mg/dL. Na randomização, os pacientes que usavam insulina basal tinham sua dose reduzida em 20%, podendo ser aumentada após período de ajuste de dose da liraglutida/placebo, mas não mais que dose prévia. A fase duplo-cega durou 26 semanas, sendo depois feita extensão aberta por mais 26 semanas, onde o grupo da liraglutida permanecia com a medicação, e o grupo placebo com o tratamento usual (metformina com ou sem insulina). O desfecho primário foi HbA1c na 26ª semana. Os desfechos secundários foram glicemia de jejum, proporção que atingiu HbA1c <7%, IMC, peso, lipídeos e PA na 26ª e 52ª semanas.

            Foram randomizados 66 pacientes para receber liraglutida e 68 para placebo, com média de 14 anos de idade, 60% meninas, IMC 33 kg/m², peso em torno de 90 kg, com 1,9 anos de DM e HbA1c ao redor de 7,7%, sendo que 23% e 15% usavam insulina no grupo liraglutida e placebo, respectivamente. Ao final de 26 semanas, 86% do grupo liraglutida e 67% do placebo não necessitaram de medicação de resgate (71% e 51% ao final de 52 semanas, respectivamente). Apenas 56% atingiram a dose plena de liraglutida (1,8 mg/dia). Após as 26 semanas, houve queda de 0,64% na HbA1c com liraglutida e aumento de 0,42% com placebo (diferença de 1,06% entre os grupos, significativa), e ao final de 52 semanas a queda foi de 0,5% com liraglutida e o aumento de 0,8% com placebo. Na fase duplo-cega, 64% do grupo liraglutida atingiu HbA1c <7%, contra apenas 36% do placebo. Não encontrou-se diferença no IMC entre os grupos ao final das 26 semanas. A perda de peso com liraglutida foi 2,3 kg (semana 26) e 1,9 kg (semana 52), enquanto que no placebo foi de 0,99 kg (semana 26) e ganho de 0,87 kg (semana 52). Não detectou-se diferença entre os grupos na pressão arterial, e houve leve redução dos triglicerídeos com liraglutida. Quanto aos eventos adversos, houve Incidência maior de náusea e vômitos no grupo da liraglutida (em torno de 25-30% cada), assim como de hipoglicemias (29% vs. 9% com placebo), mas nenhuma grave. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         O critério de inclusão englobava pacientes com HbA1c entre 6,5-7%, o que não configura DM inadequadamente controlado nesta faixa etária. Logo, não haveria necessidade de acrescentar nova medicação em parte destes pacientes;

·         O estudo comparou liraglutida contra placebo em pacientes usuários de metformina (com ou sem insulina basal), podendo-se acrescentar insulina de resgate se o controle glicêmico não fosse atingido em cada grupo. Porém, o ajuste da insulina basal não poderia ultrapassar a dose prévia de quem já era usuário, prejudicando então uma comparação justa entre os grupos;

·         A dose de liraglutida só foi ajustada nas primeiras 3 semanas do estudo, sendo esta uma limitação para aqueles pacientes que necessitam de um aumento mais gradual conforme tolerância, em especial pelos efeitos adversos gastrintestinais associados à medicação. Logo, ao final do estudo, apenas metade dos pacientes usavam a dose plena (1,8 mg/dia). Isso prejudica a avaliação da segurança da droga e limita a avaliação do efeito sobre o peso;

·         A ausência de diferença no IMC e peso entre os grupos foi um achado inesperado quando se compara com os estudos em adultos, porém um terço dos pacientes usou apenas 0,6 mg/dia da medicação.

Pílula do Clube: O tratamento com liraglutida foi superior ao placebo no controle glicêmico em crianças e adolescentes com DM tipo 2 em uso de metformina com ou sem insulina basal. Houve mais eventos adversos gastrintestinais e hipoglicemia no grupo tratado com liraglutida.

Discutido no Clube de Revista de 24/06/2019.