domingo, 28 de julho de 2019

Adjunctive liraglutide treatment in patients with persistent or recurrent type 2 diabetes after metabolic surgery (GRAVITAS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Alexander Dimitri Miras, Belén Pérez-Pevida, Madhawi Aldhwayan, Anna Kamocka, Emma Rose McGlone, Werd Al-Najim, Harvinder Chahal, Rachel L Batterham, Barbara McGowan, Omar Khan, Veronica Greener, Ahmed R Ahmed, Aviva Petrie, Samantha Scholtz, Stephen R Bloom, Tricia M Tan.

Lancet Diabetes Endocrinol 2019, 7(7):549-559.

Muitos pacientes não atingem remissão ou apresentam recidiva do diabetes tipo 2 (DM2) após a cirurgia bariátrica. A liraglutida, um análogo do GLP-1, melhora o controle glicêmico e promove perda de peso em pacientes com DM2. O estudo GRAVITAS é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e placebo-controlado realizado com o objetivo de avaliar a segurança e a eficácia da Liraglutida 1,8 mg no controle glicêmico de pacientes com DM2 persistente ou recorrente após cirurgia bariátrica. Foram recrutados pacientes em 5 hospitais de Londres, sendo os critérios de inclusão: idade > 18 anos, cirurgia metabólica feita pelo menos 12 meses antes do recrutamento e HbA1c > 6,5% no momento da triagem. Foi realizado run-in de 2 semanas e os pacientes com adesão foram aleatoriamente randomizados (2:1) para grupo liraglutida vs. placebo, com randomização computadorizada estratificada pelo tipo de cirurgia (Sleeve ou Bypass). A medicação foi auto-administrada com caneta de aparência idêntica por mais 24 semanas. Os pacientes eram orientados a utilizar dose inicial 0,6mg com aumentos semanais de 0,6mg/dia conforme tolerância (dose máxima 1,8mg/dia), de modo que da 6ª-26ª semana todos pacientes estavam usando 1,8mg/dia ou a dose máxima tolerada. Foi realizada avaliação com endocrinologista e nutricionista no basal e nas semanas 6, 10, 18 e 26 para aferição de peso, pressão arterial (PA) e exames laboratoriais. Todos os pacientes eram orientados a seguir uma dieta com déficit de 500 kcal/dia e plano de atividade física. Além disso, foi realizada avaliação psiquiátrica e suporte psicológico. O desfecho primário foi a mudança HbA1c do basal para a semana 26 e os desfechos secundários foram as mudanças de peso, pressão arterial, perfil lipídico, nº de drogas antidiabéticas, nº de pacientes em uso de insulina, dose de insulina, escore de comorbidade relacionado à obesidade (King’s Obesity Staging Criteria), características comportamentais (qualidade de vida, limiar de detecção de sabor doce, classificações de recompensa alimentar), nº de episódios hipoglicêmicos e efeitos adversos.
Foram randomizados 80 pacientes (53 no grupo liraglutida e 27 no grupo placebo), com 89% destes tendo completado o tempo de estudo e incluídos na análise principal. Na análise de regressão multivariada, o tratamento com liraglutida foi associado a uma queda significativa da HbA1c (–1,22% IC95% –19,7 a –7,0; P=0,0001) e do peso (–4,23 kg IC95% –6,81 a –1,64; P=0,0017) comparado com placebo, sem efeito na estratificação por tipo de cirurgia. Quando avaliado o efeito ao longo das semanas do estudo, a liraglutida teve eficácia em maior perda de peso e redução de HbA1c já na 6ª semana de uso. Resultados favoráveis também foram encontrados quando avaliado o percentual de pacientes com perda de >5% peso (46% liraglutida vs. <10% placebo) e de pacientes com HbA1c <6,5% (42% liraglutida vs. 13% placebo) ao final das 26 semanas. A maioria dos pacientes de cada grupo permaneceu com mesmo nº de antidiabéticos e 13% dos pacientes no grupo da liraglutida puderam parar o uso da insulina (vs. nenhum no grupo placebo). Não houve diferença nas medidas de ansiedade, depressão e qualidade de vida entre os grupos ao final do estudo. Os efeitos adversos mais comuns foram os gastrointestinais, embora sem diferença entre os grupos. Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:
·         Houve diferenças entre os grupos no basal (tais como HbA1c, pressão arterial e uso de inibidores de SGLT2), porém ora ‘beneficiando’ um grupo e ora outro. Considerando este fator e o número pequeno de participantes, consideramos que a randomização provavelmente foi realizada de maneira adequada;
·         O estudo não cita qual a dose média de liraglutida atingida pelos pacientes e não estratifica os resultados por dose. Além disso, foi avaliado como resultado o percentual de pacientes que atingiram HbA1c < 6,5% ao final das 26 semanas. Consideramos este alvo estrito, sendo possível que a troca para um alvo HbA1c < 7,0%, mais adequado, talvez não mostrasse diferença tão grande entre liraglutida e placebo. Considerando o alto custo da medicação, seriam fatores importantes a serem avaliados para a prática clínica;
·         O número de pacientes submetidos ao Sleeve foi pequeno, o que não permitiu avaliar diferenças de resultados entre os tipos de cirurgia;
·         O tempo de seguimento foi curto. Considerando que no estudo LEADER o peso atingiu um platô após 6 meses, seria necessário um estudo com maior tempo de seguimento nesta população após cirurgia.

Pílula do Clube: A liraglutida foi segura e eficaz como terapêutica adjuvante à dieta e ao apoio psicológico para melhorar controle glicêmico e reduzir peso em pacientes com persistência ou recorrência do DM2 após a cirurgia metabólica.

Discutido no Clube de Revista de 15/07/2019.

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