Anastassios G. Pittas, Bess Dawson‑Hughes, Patricia
Sheehan, James H. Ware, William C. Knowler, Vanita R. Aroda, Irwin Brodsky, Lisa
Ceglia, Chhavi Chadha, Ranee Chatterjee, Cyrus Desouza, Rowena Dolor, John
Foreyt, Paul Fuss, Adline Ghazi, Daniel S. Hsia, Karen C. Johnson, Sangeeta R.
Kashyap, Sun Kim, Erin S. LeBlanc, Michael R. Lewis, Emilia Liao, Lisa M. Neff,
Jason Nelson, Patrick O’Neil, Jean Park, Anne Peters, Lawrence S. Phillips, Richard
Pratley, Philip Raskin, Neda Rasouli, David Robbins, Clifford Rosen, Ellen M.
Vickery, and Myrlene Staten for the D2d Research Group.
Trata-se de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo, que avaliou a segurança e a eficácia da administração
oral de vitamina D3 (colecalciferol; 4000 UI por dia) para a prevenção do
diabetes em adultos com alto risco de diabetes tipo 2 (DM2). Os participantes
preencheram pelo menos dois dos três critérios glicêmicos para pré-diabetes,
conforme definido pelas diretrizes da American
Diabetes Association (ADA) de 2010: nível de glicose plasmática em jejum de
100 a 125 mg/dL, nível de glicose plasmática 2 horas após carga oral de glicose
(75 g) de 140 a 199 mg/dL e o nível de hemoglobina glicada (HbA1c) de 5,7 a
6,4%. Outros critérios de inclusão eram ter 30 anos ou mais (25 anos ou mais
para índios americanos, nativos do Alasca, nativos havaianos ou outras ilhas do
Pacífico) e um índice de massa corporal (IMC) de 24 a 42 (22,5 a 42 para
americanos asiáticos). Um baixo nível sérico de 25-OH vitamina D não foi um
critério de inclusão. Os principais critérios de exclusão foram qualquer
critério glicêmico na faixa de diabetes, fatores (além de hiperglicemia e raça)
que afetam o nível de HbA1c, uso de medicações para diabetes ou perda de peso
ou uso de suplementos contendo vitamina D em uma dose superior a 1000 UI por
dia ou cálcio a uma dose superior a 600 mg por dia. A randomização foi
estratificada por blocos de acordo com o local do estudo, IMC (<30 ou ≥30) e
raça (branca ou não branca). Durante o estudo, os participantes receberam
informações sobre a prevenção do diabetes através de folhetos de informação e
reuniões de grupo semestrais. As visitas de acompanhamento ocorreram no mês 3,
no mês 6 e duas vezes por ano a partir de então. No meio do caminho entre as
visitas presenciais foi feito um contato por telefone ou e-mail.
O desfecho primário foi o diagnóstico de diabetes, baseado
no teste glicêmico anual de glicose plasmática em jejum, HbA1c e glicemia 2h
pós-carga de glicose e teste semestral de glicemia de jejum e HbA1c. Se pelo
menos duas das medidas glicêmicas atingissem os limiares de ADA de 2010 para
diabetes, o participante foi considerado como tendo atingido esse desfecho. Um
diagnóstico de diabetes feito fora do estudo foi validado por testes
laboratoriais do próprio trial ou
julgados por um comitê independente de desfechos clínicos. Durante o estudo, a
equipe de pesquisa, cuidadores e participantes desconheciam os resultados dos
testes glicêmicos até que o participante atingisse o resultado do diabetes. A
segurança foi avaliada por meio do relato do participante e das medidas em
jejum anuais de cálcio sérico, creatinina sérica e índice cálcio/creatinina em
amostra de urina matinal.
De outubro de 2013 a fevereiro de 2017, um total de 7.133
pessoas passaram por um screening e 2.423
foram aleatoriamente designadas para receber vitamina D (1.211 participantes) ou
placebo (1.212 participantes). Nos dois grupos, a mediana de acompanhamento foi
de 2,5 anos. No total, 99,1% da coorte (1.201 participantes no grupo da
vitamina D e 1.199 no grupo do placebo) contribuíram
com dados de acompanhamento, através de uma visita que incluiu testes
laboratoriais ou um relato de diagnóstico de diabetes fora do trial. O nível basal médio de 25-OH-vitamina
D sérica foi de 28,0 ng/mL, sem diferença significativa entre os dois grupos;
78,3% dos participantes tinham um nível igual ou superior a 20 ng/mL. Os níveis
médios de 25-OHvitamina D no grupo da vitamina D no mês 12 (52,3 ng/mL) e no
mês 24 (54,3 ng/mL) foram superiores aos do grupo placebo (28,1 ng/mL e 28,8
ng/mL, respectivamente). No final do estudo, DM2 havia se desenvolvido em 616
pacientes, em 293 participantes no grupo da vitamina D e 323 pacientes no grupo
placebo (9,39 eventos e 10,66 eventos por 100 pessoas-ano, respectivamente). O hazard ratio no grupo da vitamina D foi
de 0,88 (IC95%, 0,75 a 1,04; P = 0,12). Os resultados das análises dos
subgrupos foram consistentes com os achados da análise principal; não houve
heterogeneidade aparente do efeito do tratamento nos subgrupos
pré-especificados. Em uma análise post
hoc de dados de participantes com um nível inicial de 25-OH vitD < 12
ng/mL (103 participantes), o hazard ratio no grupo da vitamina D foi de
0,38 (IC95%, 0,18 a 0,80). Entre aqueles com um nível basal de 25-OH vitD ≥ 12
ng/mL (2319 participantes), o hazard ratio no grupo da vitamina D foi de
0,92 (IC95%, 0,78 a 1,08). Um total de 168 participantes (13,9%) no grupo da
vitamina D e 171 (14,1%) no grupo do placebo pararam de tomar as pílulas do
estudo, tomaram medicação para diabetes ou perda de peso ou tomaram suplementos
de vitamina D fora do limite do estudo, antes do diagnóstico de diabetes.
Durante o estudo, mais participantes no grupo placebo do que no grupo da
vitamina D iniciaram medicamentos para diabetes ou para perda de peso. Na
análise exploratória por protocolo, o desfecho primário ocorreu em 266
participantes (22,0%) no grupo da vitamina D e 304 (25,1%) no grupo do placebo
(Hazard Ratio 0,84; IC95%, 0,71 a 1,00). Embora a adesão geral tenha
sido alta (85,8% das pílulas prescritas foram tomadas), mais participantes no
grupo da vitamina D (11,2%) do que no grupo placebo (8,9%) pararam as pílulas
experimentais (diferença de 2,3 pontos percentuais; IC95 %, −0,1 a 4,7). Não
houve diferenças significativas entre os grupos nos eventos adversos de
interesse especificados pelo protocolo. No total, 47 participantes (3,9%) no
grupo da vitamina D interromperam as pílulas experimentais devido a um evento
adverso, em comparação com 37 (3,1%) no grupo placebo (diferença de 0,8 pontos percentuais;
IC 95%, −0,7 a 2,3). Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a
seguir:
·
O fato do estudo incluir na sua maioria
pacientes com suficiência em vitamina D pode ter levado ao resultado negativo;
·
Baixos níveis séricos de 25-OHvitamina D já
foram relacionados com a fisiopatologia da obesidade, diabetes mellitus e
síndrome metabólica, entretanto este estudo não foi desenhado para avaliar esta
situação, não nos respondendo, portanto, uma pergunta clínica.
Pílula
do Clube: Entre indivíduos
com alto risco de DM2 não selecionadas para insuficiência de vitamina D, a suplementação
de vitamina D3 na dose de 4000 UI por dia não resultou em um risco
significativamente menor de diabetes do que o placebo.
Discutido no Clube de Revista de 01/07/2019.
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