sábado, 13 de julho de 2019

Vitamin D Supplementation and Prevention of Type 2 Diabetes


Anastassios G. Pittas, Bess Dawson‑Hughes, Patricia Sheehan, James H. Ware, William C. Knowler, Vanita R. Aroda, Irwin Brodsky, Lisa Ceglia, Chhavi Chadha, Ranee Chatterjee, Cyrus Desouza, Rowena Dolor, John Foreyt, Paul Fuss, Adline Ghazi, Daniel S. Hsia, Karen C. Johnson, Sangeeta R. Kashyap, Sun Kim, Erin S. LeBlanc, Michael R. Lewis, Emilia Liao, Lisa M. Neff, Jason Nelson, Patrick O’Neil, Jean Park, Anne Peters, Lawrence S. Phillips, Richard Pratley, Philip Raskin, Neda Rasouli, David Robbins, Clifford Rosen, Ellen M. Vickery, and Myrlene Staten for the D2d Research Group.


Trata-se de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que avaliou a segurança e a eficácia da administração oral de vitamina D3 (colecalciferol; 4000 UI por dia) para a prevenção do diabetes em adultos com alto risco de diabetes tipo 2 (DM2). Os participantes preencheram pelo menos dois dos três critérios glicêmicos para pré-diabetes, conforme definido pelas diretrizes da American Diabetes Association (ADA) de 2010: nível de glicose plasmática em jejum de 100 a 125 mg/dL, nível de glicose plasmática 2 horas após carga oral de glicose (75 g) de 140 a 199 mg/dL e o nível de hemoglobina glicada (HbA1c) de 5,7 a 6,4%. Outros critérios de inclusão eram ter 30 anos ou mais (25 anos ou mais para índios americanos, nativos do Alasca, nativos havaianos ou outras ilhas do Pacífico) e um índice de massa corporal (IMC) de 24 a 42 (22,5 a 42 para americanos asiáticos). Um baixo nível sérico de 25-OH vitamina D não foi um critério de inclusão. Os principais critérios de exclusão foram qualquer critério glicêmico na faixa de diabetes, fatores (além de hiperglicemia e raça) que afetam o nível de HbA1c, uso de medicações para diabetes ou perda de peso ou uso de suplementos contendo vitamina D em uma dose superior a 1000 UI por dia ou cálcio a uma dose superior a 600 mg por dia. A randomização foi estratificada por blocos de acordo com o local do estudo, IMC (<30 ou ≥30) e raça (branca ou não branca). Durante o estudo, os participantes receberam informações sobre a prevenção do diabetes através de folhetos de informação e reuniões de grupo semestrais. As visitas de acompanhamento ocorreram no mês 3, no mês 6 e duas vezes por ano a partir de então. No meio do caminho entre as visitas presenciais foi feito um contato por telefone ou e-mail.
O desfecho primário foi o diagnóstico de diabetes, baseado no teste glicêmico anual de glicose plasmática em jejum, HbA1c e glicemia 2h pós-carga de glicose e teste semestral de glicemia de jejum e HbA1c. Se pelo menos duas das medidas glicêmicas atingissem os limiares de ADA de 2010 para diabetes, o participante foi considerado como tendo atingido esse desfecho. Um diagnóstico de diabetes feito fora do estudo foi validado por testes laboratoriais do próprio trial ou julgados por um comitê independente de desfechos clínicos. Durante o estudo, a equipe de pesquisa, cuidadores e participantes desconheciam os resultados dos testes glicêmicos até que o participante atingisse o resultado do diabetes. A segurança foi avaliada por meio do relato do participante e das medidas em jejum anuais de cálcio sérico, creatinina sérica e índice cálcio/creatinina em amostra de urina matinal.
De outubro de 2013 a fevereiro de 2017, um total de 7.133 pessoas passaram por um screening e 2.423 foram aleatoriamente designadas para receber vitamina D (1.211 participantes) ou placebo (1.212 participantes). Nos dois grupos, a mediana de acompanhamento foi de 2,5 anos. No total, 99,1% da coorte (1.201 participantes no grupo da vitamina D e 1.199 no grupo do placebo) contribuíram com dados de acompanhamento, através de uma visita que incluiu testes laboratoriais ou um relato de diagnóstico de diabetes fora do trial. O nível basal médio de 25-OH-vitamina D sérica foi de 28,0 ng/mL, sem diferença significativa entre os dois grupos; 78,3% dos participantes tinham um nível igual ou superior a 20 ng/mL. Os níveis médios de 25-OHvitamina D no grupo da vitamina D no mês 12 (52,3 ng/mL) e no mês 24 (54,3 ng/mL) foram superiores aos do grupo placebo (28,1 ng/mL e 28,8 ng/mL, respectivamente). No final do estudo, DM2 havia se desenvolvido em 616 pacientes, em 293 participantes no grupo da vitamina D e 323 pacientes no grupo placebo (9,39 eventos e 10,66 eventos por 100 pessoas-ano, respectivamente). O hazard ratio no grupo da vitamina D foi de 0,88 (IC95%, 0,75 a 1,04; P = 0,12). Os resultados das análises dos subgrupos foram consistentes com os achados da análise principal; não houve heterogeneidade aparente do efeito do tratamento nos subgrupos pré-especificados. Em uma análise post hoc de dados de participantes com um nível inicial de 25-OH vitD < 12 ng/mL (103 participantes), o hazard ratio no grupo da vitamina D foi de 0,38 (IC95%, 0,18 a 0,80). Entre aqueles com um nível basal de 25-OH vitD ≥ 12 ng/mL (2319 participantes), o hazard ratio no grupo da vitamina D foi de 0,92 (IC95%, 0,78 a 1,08). Um total de 168 participantes (13,9%) no grupo da vitamina D e 171 (14,1%) no grupo do placebo pararam de tomar as pílulas do estudo, tomaram medicação para diabetes ou perda de peso ou tomaram suplementos de vitamina D fora do limite do estudo, antes do diagnóstico de diabetes. Durante o estudo, mais participantes no grupo placebo do que no grupo da vitamina D iniciaram medicamentos para diabetes ou para perda de peso. Na análise exploratória por protocolo, o desfecho primário ocorreu em 266 participantes (22,0%) no grupo da vitamina D e 304 (25,1%) no grupo do placebo (Hazard Ratio 0,84; IC95%, 0,71 a 1,00). Embora a adesão geral tenha sido alta (85,8% das pílulas prescritas foram tomadas), mais participantes no grupo da vitamina D (11,2%) do que no grupo placebo (8,9%) pararam as pílulas experimentais (diferença de 2,3 pontos percentuais; IC95 %, −0,1 a 4,7). Não houve diferenças significativas entre os grupos nos eventos adversos de interesse especificados pelo protocolo. No total, 47 participantes (3,9%) no grupo da vitamina D interromperam as pílulas experimentais devido a um evento adverso, em comparação com 37 (3,1%) no grupo placebo (diferença de 0,8 pontos percentuais; IC 95%, −0,7 a 2,3). Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:
·         O fato do estudo incluir na sua maioria pacientes com suficiência em vitamina D pode ter levado ao resultado negativo;
·         Baixos níveis séricos de 25-OHvitamina D já foram relacionados com a fisiopatologia da obesidade, diabetes mellitus e síndrome metabólica, entretanto este estudo não foi desenhado para avaliar esta situação, não nos respondendo, portanto, uma pergunta clínica.


Pílula do Clube: Entre indivíduos com alto risco de DM2 não selecionadas para insuficiência de vitamina D, a suplementação de vitamina D3 na dose de 4000 UI por dia não resultou em um risco significativamente menor de diabetes do que o placebo.

Discutido no Clube de Revista de 01/07/2019.

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