Paul S Thornton, Aristides K Maniatis, Elena Aghajanova, Elena Chertok, Elpis Vlachopapadopoulou, Zhengning Lin, Wenjie Song, Eva Dam Christoffersen, Vibeke Miller Breinholt, Tatiana Kovalenko, Elene Giorgadze, Maria Korpal-Szczyrska, Paul L Hofman, David B Karpf, Aimee D Shu, Michael Beckert
J Clin Endocrinol Metab 2021, 106(11):3184-3195.
https://academic.oup.com/jcem/article/106/11/3184/6323258?login=false
Embora o tratamento com somatropina diária seja seguro e forneça às crianças com deficiência de GH o potencial de atingir a estatura normal de um adulto, a frequência de injeção diária é onerosa, levando muitas vezes ao abandono. A lonapegsomatropina é um pró-fármaco de longa ação, aplicado uma vez por semana, para tratamento da deficiência do GH. Consiste na somatropina, um carreador de metioxi polietileno glicol inerte e um ligante TransCon (liga temporariamente a somatropina e o carreador). O carreador tem um efeito de proteção que minimiza a excreção renal e a depuração mediada pelo receptor. Após a autoclivagem do ligante em condições fisiológicas, a lonapegsomatropina libera, previsivelmente, somatropina dentro dos níveis terapêuticos ao longo de uma semana. A somatropina é liberada com sequência e tamanho idênticos ao GH endógeno e a terapia diária é projetada para manter o mesmo modo de ação, distribuição e sinalização intracelular que o GH endógeno. O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia, a segurança e a tolerabilidade da lonapegsomatropina semanal versus somatropina diária por 52 semanas em crianças pré-púberes com deficiência do GH.
O desfecho primário foi a velocidade crescimento anual (cm/ano) após 52 semanas de tratamento e os desfechos secundários foram velocidade crescimento anual, escore desvio padrão para altura, IGF-1, escore desvio padrão para IGF-1, IGFBP-3, escore desvio padrão para IGFBP-3 e idade óssea nos tempos pré-definidos ao longo das 52 semanas. Os desfechos de segurança incluíram a incidência de eventos adversos, tolerabilidade local, parâmetros laboratoriais e imunogenicidade. Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico, de fase 3, aberto, ativamente controlado. O estudo incluiu meninos de 3 a 12 anos e meninas 3 a 11 anos sem tratamento prévio com deficiência do GH, no estágio 1 de Tanner, com escore desvio padrão de altura ≤ -2, IGF-1 ≤ -1, IMC dentro de ± 2 e idade óssea ≥6 meses de atraso da idade cronológica. Os pacientes com exposição prévia a terapias com GH ou IGF-1, história de malignidade (permitido se clinicamente curados), baixa estatura idiopática, pequeno para idade gestacional ou outras causas de baixa estatura não relacionadas à deficiência do GH, diagnóstico prévio/tratamento para outras condições que poderiam afetar crescimento e desnutrição foram excluídos.
Foram recrutados pacientes de dezembro de 2016 a janeiro de 2019, e incluídos 161 pacientes, que foram randomizados 2:1 para o grupo lonapegsomatropina 1x/semana (0,24 mg/kg/sem) ou somatropina diária (0,034 mg/kg/dia; 0,1 UI/kg/dia) por via subcutânea durante 52 semanas (completaram o estudo 105 pacientes no grupo lonapegsomatropina e 56 no grupo somatropina diária). As características de base dos pacientes eram semelhantes nos dois grupos. A velocidade de crescimento anual e mudança do escore de desvio padrão da altura foi maior no grupo da lonapegsomatropina na semana 52. A média estimada de escore de desvio padrão de IGF-1 aumentou em ambos os grupos em relação à linha de base e ao longo do tempo, entretanto o grupo lonapegsomatropina atingiu um intervalo de IGF-1 de 0 a 2 mais cedo, com uma média mais alta quando comparado com a somatropina diária. A idade óssea avançou de forma semelhante nos dois grupos. Os níveis médios de glicose em jejum e hemoglobina glicada observados foram no geral estáveis ao longo do tempo e foram mantidos dentro da faixa normal para ambos os grupos ao longo do ensaio. O escore de desvio padrão do IMC médio observado permaneceu dentro da faixa normal. As taxas médias de adesão foram de 99,6% para lonapegsomatropina e 98,6% para somatropina diária. Não houve efeitos adversos graves relacionados ao medicamento do estudo e nenhum evento adverso levou à descontinuação do tratamento. Reduções de dose ocorreram em 2 pacientes do grupo lonapegsomatropina devido a níveis elevados IGF-1 (assintomáticos) e em 1 paciente do grupo somatropina diária devido a edema facial. Os seguintes pontos foram discutidos do Clube:
A análise foi de não inferioridade, entretanto não foram descritos na tabela esses resultados;
A lonapegsomatropina demonstrou não ser inferior ao tratamento padrão com somatropina diária, levando a crescimento adequado, mantendo relação IO/IC semelhante, com perfil de segurança e tolerabilidade semelhante;
As doses de ambos os medicamentos foram fixadas para comparação e não se teve ajustes conforme sensibilidade individual ao GH e no efeito do tratamento direcionado;
Necessário seguimento desses pacientes em longo prazo para avaliar efeitos no crescimento
Pílula do Clube: a lonapegsomatropina levou a um crescimento adequado quando comparado à terapia com somatropina diária, sem aumento de efeitos adversos, podendo se tratar de uma futura opção no tratamento dos pacientes com deficiência de GH.
Discutido no Clube de Revista de 13/12/2021.
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