Juliane Léger, Anne Fjellestad-Paulsen, Anne Bargiacchi, Justine Pages, Didier Chevenne, Marianne Alison, Corinne Alberti and Sophie Guilmin-Crepon.
J Clin Endocrinol Metab 2021, 106(7):e2535-e2546.
https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/106/7/e2535/6189807?redirectedFrom=fulltext
A anorexia nervosa (AN) é um distúrbio psiquiátrico grave caracterizado por privação nutricional crônica, intenso medo de ganhar peso e alteração da imagem corporal. Quando ocorre em crianças e adolescentes cursa com atraso puberal, baixa velocidade de crescimento (VC) e déficit mineral ósseo. O catch-up de crescimento nessa população é variável, sendo que 1/3 das meninas com AN terão baixa estatura na vida adulta. Sendo assim, o presente ensaio clínico randomizado, duplo cego, tem como objetivo avaliar a segurança do GH e seu efeito em crianças com AN.
No período de março de 2013 a março de 2017, 34 pacientes foram acompanhados para elegibilidade no estudo e após o fornecimento das informações sobre o mesmo, 14 pacientes foram incluídos. Os critérios de inclusão foram: diagnóstico estabelecido de AN; VC muito baixa (<2 cm/ano) por pelo menos 18 meses mesmo com melhora do status nutricional e estabilização clínica; idade cronológica entre 8 a 16 anos independente do sexo; estadio puberal de Tanner menor ou igual a II; idade óssea (IO) em meninas menor ou igual a 12 anos e meninos menor ou igual a 14 anos de idade. Já os critérios de exclusão foram: presença de outras doenças crônicas conhecidas e pacientes que receberam algum tratamento prévio que pudesse afetar o crescimento ou maturação óssea. Os pacientes foram divididos em dois grupos: um grupo recebeu GH subcutâneo (SC) diário na dose de 0,05 mg/Kg/dia e o outro recebeu injeção SC diária de placebo durante um ano. A randomização foi realizada com estratificação para sexo e IO. O desfecho primário do estudo foi a mudança na estatura basal comparada com o período de 12 meses e a avaliação da eficácia foi a mudança nos níveis de IGF-1 e IGF-BP3 em relação ao basal.
O acompanhamento dos pacientes foi feito através de avaliação física, biológica e psiquiátrica que foram realizadas no basal, a cada 3 meses e depois de 1 ano. Para controle do uso dos medicamentos foram feitos questionários nas consultas e calendário de uso, além de serem recolhidas todas as embalagens (usadas ou não). As doses foram ajustadas conforme o peso do paciente e em relação ao controle do IGF-1, se apresentassem nível acima de 2,5 desvio-padrão (DP) para sexo, idade e estadio puberal em 2 medidas consecutivas, a dose foi reduzida em 10%. Foi realizada avaliação psiquiátrica pelas escalas de Impressão Clínica Global de Severidade e de Melhora (CGI-S e CGI-I) no basal e no mês 12. O tamanho amostral de 10 pacientes por grupo foi calculado para garantir um poder de 90% para detectar uma diferença esperada no ganho de altura após 1 ano entre os dois grupos de 4 cm e um DP de 2,5 com um limiar de significância de 0,05 e a análise foi por intenção de tratar. O paciente foi considerado respondedor quando a VC foi maior que 5 cm/ano ao final do tratamento. O grupo dos pacientes que recebeu GH teve um total de 8 pacientes e do grupo placebo 6 pacientes.
Os pacientes do estudo (8 meninas e 6 meninos) tinham em média 13,7 anos de idade na inclusão e uma duração mediana da doença de 2,6 anos; 6 pacientes eram pré-púberes e 8 haviam entrado na puberdade e estavam no estágio 2 de Tanner. A VC era baixa no basal dos dois grupos com média de 1 cm/ano. No grupo do GH ela aumentou significativamente nos primeiros 6 meses para 4,95 cm (P=0,045), mas ao final dos 12 meses essa diferença não foi significativa, que foi de 9,65 cm (P=0,08). No grupo placebo, a mudança na VC foi de 2,5 cm em 6 meses e 3,85 cm após 12 meses. A porcentagem de pacientes com VC maior que 5 cm/ano durante o período do estudo foi maior no grupo GH do que no grupo placebo (100% vs. 50% - P=0,05). Dentre os pacientes tratados, 63% apresentaram progressão puberal durante o período de estudo e do grupo placebo 83% apresentaram progressão, destacando melhorias em sua condição, como também ligeiro aumento do IMC em ambos os grupos. Os níveis séricos de IGF-1 e IGF-BP3 estavam baixos em ambos os grupos no basal e, como esperado, os valores de DP aumentaram no grupo GH, sem alteração significativa no grupo placebo. Não houve alteração significativa em relação à avaliação mineral óssea entre os grupos.
No início do estudo, os 2 grupos tinham pontuações CGI-S semelhantes, exceto 1 dos pacientes no grupo placebo (taxa CGI-S = 2) considerado como tendo doença grave, com uma pontuação ≥ 4. Aos 12 meses, 50% e 33% dos pacientes foram considerados como tendo doença não grave (pontuação ≤ 3), com diminuição de pelo menos 2 pontos na escala observada em 63% e 17% paciente nos grupos GH e placebo, respectivamente. Além disso, houve uma correlação positiva entre a melhora no escore CGI-S e o ganho de altura (P<0,0001). Com base na pontuação de melhoria CGI avaliada em 12 meses, uma melhora geral positiva na doença (pontuação ≤ 3) foi observada em todos os pacientes tratados com GH, mas 2 dos 6 pacientes no grupo de placebo (33%) apresentaram um agravamento da doença (pontuação ≥ 4). Os eventos adversos ocorreram em números semelhantes nos 2 grupos, foram leves ou não fatais e não levaram à interrupção do tratamento. O tratamento com GH foi bem tolerado e nenhum dos pacientes interrompeu o tratamento precocemente. No Clube foram discutidos os seguintes pontos:
O estudo teve um N muito pequeno, podendo ser um confundidor nos resultados;
Estadio puberal e melhorias no transtorno são confundidores potenciais;
O desenho do estudo poderia ter sido mais rigoroso para incluir mais pacientes, mas se sabe que a AN é uma condição mais rara e complexa em crianças.
Pílula do Clube: O estudo foi realizado com um número muito pequeno de pacientes e apesar do GH ter demonstrado melhora significativa na VC nos primeiros 6 meses, não podemos ter certeza se realmente seria uma intervenção efetiva em longo prazo.
Discutido no Clube de Revista de 06/12/2021.
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