Evolocumab in Pediatric Heterozygous Familial Hypercholesterolemia

 Raul D. Santos, Andrea Ruzza, G. Kees Hovingh, Albert Wiegman, François Mach, Christopher E. Kurtz, Andrew Hamer, Ian Bridges, Andrea Bartuli, Jean Bergeron, Tamás Szamosi, Saikat Santra, B.Chir., et al., for the HAUSER-RCT Investigators*

N Engl J Med 2020; 383:1317-1327

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2019910

 

A hipercolesterolemia familiar é uma condição genética caracterizada por uma concentração plasmática elevada de colesterol LDL, que inicia no nascimento e tem um risco aumentado de doença cardiovascular aterosclerótica prematura. É causada por variantes em genes que codificam proteínas envolvidas na eliminação de partículas de LDL: maioria apresenta mutações no gene que codifica o receptor de LDL, mas também é causada por mutações nos genes que codificam a apolipoproteína B e PCSK9. As estatinas são a terapia farmacológica padrão, podendo ser acrescentada ezetimiba quando não for atingido alvo LDL (alvo LDL < 100-130 mg/dL). Apesar do tratamento adequado, em alguns pacientes com hipercolesterolemia familiar os níveis de colesterol LDL ainda não são atingidos. O evolocumabe é um anticorpo monoclonal humano que se liga a PCSK9 e a inibe, impedindo que seja degradado o receptor LDL, aumentando a disponibilidade do receptor LDL e, portanto, reduzindo os níveis colesterol LDL. O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia e a segurança do evolocumabe como uma terapia complementar ao tratamento apropriado com estatinas, com ou sem ezetimiba, em pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar nos quais as metas de colesterol LDL não foram alcançadas.

Trata-se de um ensaio clínico randomizado de fase 3, multicêntrico, controlado por placebo. O estudo consistiu em um período de triagem com duração máxima de 8 semanas, seguido por fase tratamento duplo-cego de 24 semanas, na qual os pacientes foram designados aleatoriamente em uma proporção de 2:1 para receber injeções subcutâneas mensais de evolocumabe 420 mg ou placebo. Foram incluídos pacientes com diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterozigótica, com idade de 10 a 17 anos, recebendo dieta com baixo teor de gordura e terapia hipolipemiante estável por pelo menos 4 semanas antes da triagem, com colesterol LDL ≥ 130 mg/dL e triglicerídeos ≤ 400 mg/dL. Os pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, que realizaram aférese lipídica nas últimas 12 semanas, com diagnóstico de DM1, DM2 recém-diagnosticado, DM2 com hemoglobina glicada > 8,5% ou tolerância à glicose diminuída, TSH < limite inferior do normal ou > 1,5 vezes o limite superior normal, níveis T4 livre fora da faixa normal, TFG <30 ml/min/1,73m2, TGO/TGP > 2X limite superior normal, pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando, CK > 3X o limite superior do normal, infecção ativa ou disfunção hematológica, renal, metabólica, gastrointestinal ou endócrina importante, uso de inibidor de PCSK9 e sensibilidade conhecida quaisquer substâncias administradas foram excluídos. Como desfecho primário foi avaliado a mudança percentual no nível de colesterol LDL desde o início até semana 24, como desfechos secundários a mudança percentual média no LDL desde início até as semanas 22 e 24, mudança absoluta no LDL desde início até a semana 24, alterações percentuais não-HDL, apolipoproteína B, proporção colesterol total / colesterol HDL, proporção  apolipoproteína B / apolipoproteína A1 desde início até a semana 24. Análise de segurança incluiu a incidência de eventos adversos, avaliação laboratorial (níveis de hormônios e vitamina A, D, E e K e desenvolvimento  anticorpos anti-evolocumabe), função cognitiva, crescimento e desenvolvimento puberal, espessura íntima-média da carótida para progressão da aterosclerose e alterações ECG.

Foram recrutados pacientes de março 2016 a maio 2019, com um total de 158 pacientes randomizados, 105 para o grupo evolocumabe e 53 para o grupo placebo, sendo que um paciente do grupo evolocumabe foi retirado o consentimento e não recebeu a intervenção. Foram analisados 104 pacientes do grupo evolocumabe e 53 pacientes do grupo placebo. 4 pacientes do grupo evolocumabe descontinuaram tratamento com o medicamento: 1 apresentou artropatia relacionado ao tratamento, 2 solicitaram a descontinuação e 1 faltou uma consulta agendada em que dose final teria sido administrada. O nível médio de colesterol LDL na linha de base foi de 184,3 ± 45,6 mg/dL. Na semana 24, a alteração percentual média no nível de colesterol LDL foi de −44,5% no grupo evolocumabe e −6,2% no grupo placebo grupo. A alteração absoluta média no nível de colesterol LDL desde o início até a semana 24 foi de -77,5 mg/dL no evolocumabe grupo e −9,0 mg/dL no grupo placebo. Nas semanas 22 e 24, a variação percentual média da linha de base no nível de colesterol LDL foi de −48,0% no grupo evolocumabe e −5,9% no grupo placebo. A mudança no percentual da linha de base até a semana 24 do colesterol não HDL no grupo evolocumabe  foi de -41,2% , apolipoproteína B -34,9%, proporção colesterol total / colesterol HDL -35%, proporção apolipoproteína B / apolipoproteína A1 -37% e no grupo placebo -6,1%, -2,4%, -4,7% e -0,6%, respectivamente. Na semana 24, um nível de colesterol LDL < 130 mg/dL foi alcançado em 71 de 96 pacientes (74%) no grupo de evolocumabe e em 10 de 44 pacientes (23%) no grupo de placebo. Em relação a análise de segurança, na semana 24 as alterações de desenvolvimento puberal, variáveis ​​de crescimento, ​​laboratoriais, alterações da linha de base na espessura da íntima-média da carótida, avaliação cognitiva e ECG foram semelhantes nos 2 grupos. Os seguintes pontos foram discutidos do clube:

• Houve redução importante do colesterol LDL após 24 semanas de tratamento no grupo evolocumabe, como também tiveram benefícios significativos em relação a outras variáveis lipídicas nessa população pediátrica;

• Não houve efeitos adversos que contra indicassem o uso do medicamento. Entretanto no tempo proposto não é possível avaliar a longo prazo os efeitos relacionados ao crescimento e desenvolvimento desses pacientes;

• Ainda não se sabe se o acréscimo de evolocumabe irá reduzir o risco futuro de doença cardiovascular aterosclerótica prematura.

Pílula do Clube: o evolocumabe mensal forneceu redução substancial do LDL em 24 semanas quando adicionado à terapia de redução de lipídios em pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica. A segurança e eficácia a longo prazo de evolocumabe no tratamento da hipercolesterolemia familiar em pacientes pediátricos exigirão mais estudos.

Discutido no Clube de 10/01/2022.