Domenica M. Rubino, Frank L. Greenway, Usman Khalid, Patrick M. O’Neil, Julio Rosenstock, Rasmus Sorrig, Thomas A. Wadden, AWizert, W. Timothy Garvey, for the STEP 8 Investigators
JAMA 2022, 327(2):138-150.
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2787907
A semaglutida e a liraglutida são análogos do GLP1 que diferem entre si por modificações moleculares que conferem uma meia vida mais curta à liraglutida (13-15h) e mais longa à semaglutida (165 horas). Em estudo de fase 2, semaglutida 2,8 mg/semana aumentou significativamente a perda ponderal comparado a liraglutida 3 mg/dia. Nesse contexto, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito na perda de peso em adultos com sobrepeso ou obesidade sem diabetes de semaglutida 2,4 mg semanal versus liraglutida 3mg diária associados a dieta e exercícios físicos. Este foi o primeiro estudo de fase 3 comparando semaglutida e liraglutida, foi randomizado e realizado em 68 estados dos EUA de setembro de 2019 a maio de 2021. Os critérios de inclusão eram idade ≥ 18 anos, uma ou mais tentativas não bem sucedidas de perda de peso com dieta, IMC ≥ 30 ou ≥ 27 com comorbidade relacionada ao sobrepeso (hipertensão, dislipidemia, SAHOS ou doença cardiovascular). Já os principais critérios de exclusão eram diabetes, HbA1c ≥ 6,5%, mudanças de peso de mais de 5 kg nos últimos 90 dias antes do screening.
A randomização foi 3:1:3:1: semaglutida 2,4 mg 1x/semana, placebo 1x/semana, liraglutida 3 mg 1x/dia, placebo 1x/dia. Os pacientes foram submetidos a uma dieta com déficit calórico de 500 kcal em relação ao basal e realizavam atividade físicas de ≥ 150 minutos/semana. A intervenção foi de 68 semanas com um seguimento de 7 semanas. Durante o estudo, os participantes tinham consultas a cada 4-6 semanas com profissional de saúde qualificado. A dose inicial de semaglutida foi de 0,25 mg com aumento semanal durante 16 semanas até atingir a dose de 2,4 mg e para a liraglutida a dose inicial foi de 0,6 mg com aumento dentro de 4 semanas até atingir a dose de 3 mg. O desfecho primário foi a mudança na % de peso na semana 68 comparado ao basal e os desfechos secundários foram a avaliação da perda ponderal dividida em 10% ou mais, 15% ou mais e 20% ou mais, a mudança absoluta no peso, a circunferência abdominal, pressão arterial, perfil lipídico, proteína C reativa, HbA1c, glicose de jejum, insulina em jejum, status glicêmico e descontinuação do tratamento. Foi avaliado desfecho exploratório previamente especificado quanto a perda ponderal de 5% ou mais. As mudanças no peso dos pacientes no grupo placebo e mudanças na frequência cardíaca foram avaliadas por análise “post hoc” e os eventos adversos foram avaliados na semana 75.
Quanto aos resultados, 338 pacientes foram randomizados com média de idade de 49 e desvio padrão de 13 anos sendo que destes 265 eram mulheres (78,4%) com média de peso de 104,5 kg e desvio padrão de 23,8 kg além de IMC médio de 37,6 com desvio padrão de 6,8 kg/m². Trezentos e dezenove pacientes completaram o estudo e 271 (80,2%) completaram o tratamento. A média da mudança de peso em relação ao basal foi de -15,5% com semaglutida versus 6,4% com liraglutida (diferença de -9,4 pontos percentuais [IC95%, -12 a -6,8]; P <0,001). A mudança de peso no placebo foi de -1,9%. Os pacientes também obtiveram melhor desfecho na perda ponderal de 10% ou mais, 15% ou mais e 20% ou mais no grupo semaglutida versus liraglutida (70,9% versus 25,6% [OR, 6,3 {IC95%, 3,5 – 11,2}], 55,6% versus 12% [OR, 7,9 {IC95%, 4,1 – 15,4}] e 38,5% versus 6% [OR 8,2 {IC95%, 3,5 – 19,1}] respectivamente; todos com P<0,001). As proporções de pacientes que descontinuaram o tratamento por qualquer razão foi de 13,5% no grupo semaglutida e 27,6% no grupo liraglutida. Eventos adversos gastrointestinais ocorreram em 84,1% com semaglutida e 82,7% com liraglutida. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:
A diferença nas doses permitia que os pacientes soubessem de qual grupo de tratamento ativo poderiam estar participando, o que pode ter levado a um viés importante;
A diferença de conduta no contexto de má tolerância (para semaglutida era utilizada menor dose enquanto para liraglutida o medicamento era descontinuado e reescalonado) pode ter contribuído para uma menor perda ponderal no grupo liraglutida considerando um tempo de tratamento mais curto;
As múltiplas imputações utilizadas nos dados faltantes podem ter gerado viés, mas os dados faltantes foram poucos e as análises de sensibilidade confirmaram a robustez da análise primária;
A maior proporção de descontinuidade de tratamento no grupo liraglutida pode estar associado a menor meia vida desta, pois caso a dose não seja aplicada a perda do efeito pode predispor o paciente à suspensão do uso.
Pílula do Clube: o uso de semaglutida subcutânea uma vez por semana comparada com liraglutida diária subcutânea (ambas associadas a dieta e exercícios) resultou em perda ponderal significativamente maior em 68 semanas.
Discutido no Clube de Revista de 17/01/2022.
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