Metformin in women with type 2 diabetes in pregnancy (MiTy): a multicentre, international, randomised, placebo-controlled trial

 Denice S Feig, Lois E Donovan, Bernard Zinman, J J Sanchez, Elizabeth Asztalos, Edmond A Ryan, I G Fantus, Eileen Hutton, Anthony B Armson, Lorraine L Lipscombe, David Simmons, Jon F R Barrett, Paul J Karanicolas, Siobhan Tobin, H David McIntyre, Simon Yu Tian, George Tomlinson, and Kellie E Murphy, on behalf of the MiTy Collaborative Group

 

Lancet Diabetes Endocrinol 2020, 8(10):834-844.

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(20)30310-7/fulltext

 

Embora a metformina (MTF) seja usada em mulheres com diabetes tipo 2 (DM2) durante a gravidez, existem dados escassos sobre seus benefícios e precauções nessa população. O MiTy é estudo multicêntrico (Canadá e Austrália), randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que teve por objetivo avaliar desfechos maternos e fetais da adição da metformina ao tratamento padrão com insulina em gestantes com DM2. Os critérios de inclusão foram mulheres entre 18 e 45 anos, com DM2 prévio ou diagnosticado antes das 20 semanas de gestação, em uso de insulina e com feto único entre 6 e 22 + 6 semanas de gestação. Foram excluídas pacientes com DM1 ou com intolerância/contraindicação ao uso da MTF. As pacientes eram recrutadas a partir de 6 semanas de idade gestacional e era iniciada MTF 1g duas vezes ao dia, juntamente ao tratamento com insulina. A randomização foi realizada 1:1 em blocos de 4-6 pacientes, sendo realizada também estratificação por IMC (> ou < 30kg/m²). As pacientes eram orientadas a aferir glicemia capilar em jejum, antes da última refeição e 2 horas após cada refeição. A dose de insulina era ajustada para os alvos de jejum < 95 e 2h após refeição < 120. Eram avaliados presencialmente, uma vez ao mês: peso, pressão arterial (PA), tolerância à MTF, dose de insulina, contagem de comprimidos, controle glicêmico, hipoglicemias e hospitalizações. O desfecho primário era composto de desfechos fetais e neonatais (perda fetal, prematuridade, lesão no parto, síndrome da angústia respiratória moderada-grave, hipoglicemia neonatal e admissão em UTI por mais de 24 horas). Os desfechos secundários neonatais foram avaliação de peso ao nascer, peso > 4kg, peptídeo C no cordão umbilical, adiposidade neonatal, idade gestacional e tempo de internação. Os desfechos secundários maternos foram controle glicêmico, desordens de PA, taxa de cesáreas e ganho de peso durante a gestação.

Entre maio de 2011 e outubro de 2018, foram randomizadas 502 pacientes, sendo 253 para o grupo MTF e 249 para o grupo placebo. Havia dados completos para avaliação de desfecho primário em 233 (92%) no grupo MTF e 240 (96%) no grupo placebo. Não houve diferença no desfecho primário composto entre os grupos (40% vs 40%; P=0,86; RR 1,02; IC95% 0,83 a 1,260). Nos desfechos secundários maternos, houve menor ganho de peso na gestação (7,2 kg vs 9,0 kg; diferença –1,8kg; IC95% –2,7 a –0,9; P<0,0001), melhor controle glicêmico (HbA1c 34 semanas 5,90% vs 6,10%; P=0,015), uso de menores doses de insulina (1,1 ui/kg/dia vs 1,5 ui/kg/dia; IC95% –0,5 a –0,2; P<0,0001) e menor taxas de cesárea  (53% vs 63%; RR 0,85; IC95% 0,73 a 0,99; P=0,031). Não foi encontrada diferença nas desordens hipertensivas. Em relação aos desfechos secundários fetais, os recém-nascidos (RNs) apresentaram menor peso ao nascer (peso ao nascer 3156g vs 3375g; P=0,002) e menor adiposidade (média massa gorda neonatal 13,2 vs 14,6; P=0,017), porém com maior ocorrência de crianças pequenas para idade gestacional (PIG) (RR 1,96; IC95% 1,10 a 3,64; P=0,026). Não foi encontrada diferença em relação à perda fetal, prematuridade, distócia de ombros, hiperbilirrubinemia, anomalias congênitas ou tempo de internação. Os efeitos adversos foram similares entre os grupos. Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

·         Apesar de desfechos maternos favoráveis com o uso da MTF, ainda há incerteza quanto aos potenciais prejuízos em longo prazo nas crianças que nasceram PIG e não houve benefício quanto ao desfecho primário;

·         Não foi avaliada a prevalência de tabagistas, o que interfere na questão do índice de bebês PIG;

·         Uma análise adicional para avaliar se esses RNs PIG eram filhos daquelas mães que não atingiram o ganho de peso ideal na gestação seria de extrema importância;

·         Necessidade de seguimento em longo prazo dos PIG para avaliar se realmente têm desfechos desfavoráveis;

·         A população do estudo já vinha em uso de insulina e estava muito bem controlada do diabetes, o que não reflete a maioria das pacientes da prática clínica, tornando mais difícil a generalização dos resultados.

 

Pílula do Clube: apesar dos benefícios em desfechos maternos e na adiposidade neonatal no grupo da metformina, não houve melhora quanto ao desfecho primário e houve uma maior incidência de bebês PIG.

 

Discutido no Clube de Revista de 21/09/2020.