Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in
patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week,
randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Ludvik
B, Frías JP, Tinahones FJ, Wainstein J, Jiang H, Robertson KE, García-Pérez LE,
Woodward DB, Milicevic Z.
Lancet Diabetes Endocrinol 2018, Feb 23.
pii: S2213-8587(18)30023-8
Trata-se
de ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por
placebo que teve como objetivo avaliar a eficácia e segurança da dulaglutida
quando adicionada ao tratamento com inibidor do SGLT2 (iSGLT2) e metformina em
dose estável em pacientes com diabetes melito tipo 2 (DM2) não controlado. Foram
incluídos pacientes adultos, HbA1c de 7-9,5%, que estavam usando inibidor do
SGLT2 por pelo menos 3 meses. Os critérios de exclusão eram: uso de outros
antidiabéticos que não iSGLT2 e metformina 3 meses antes do estudo, calcitonina
elevada, câncer ativo e história de pancreatite, cetoacidose, estado
hiperosmolar ou evento cardiovascular recente. Os pacientes foram randomizados
para receber dulaglutida 1,5 mg, dulaglutida 0,75 mg ou placebo semanalmente
por 24 semanas. Após randomização, o tratamento com iSGLT2 e metformina não
poderia ser alterado, exceto ajuste para função renal. Em caso de hiperglicemia
grave persistente, outros antidiabéticos orais/insulina poderiam ser
acrescentados conforme julgamento dos investigadores. No caso de hipoglicemias
graves repetidas, podia-se reduzir ou até suspender a metformina, e se
persistissem, o iSGLT2 também poderia ser alterado conforme protocolo. Ajuste
de dose da dulaglutida/placebo não era permitido. O desfecho primário era
mudança da HbA1c ao final do estudo. Desfechos secundários incluíam: proporção
de pacientes que atingiram HbA1c < 7% e < 6,5%, automonitorização da
glicose capilar, mudança no peso e na glicemia de jejum.
Foram randomizados 424
pacientes: proporção semelhante de homens e mulheres, idade média de 57 anos,
peso ao redor de 92 kg (IMC 32), duração do DM2 de 8-10 anos em média, e HbA1c
de 8%. A maioria havia iniciado iSGLT2 há 3-6 meses, sendo dapagliflozina 10 mg
e empagliflozina 10 mg as drogas mais utilizadas. Ao final de 24 semanas, houve
uma redução maior da HbA1c nos grupos da dulaglutida 1,5 mg (-1,34%) e dulaglutida
0,75 mg (-1,21%) em comparação ao placebo (-0,54%). A proporção de pacientes
que atingiu HbA1c < 7% também foi maior com dulaglutida (71% com a dose de 1,5
mg e 60% com 0,75 mg) do que placebo (32%), assim como HbA1c < 6,5% (50%,
38% e 14% respectivamente). Os pacientes que receberam dulaglutida 1,5 mg
apresentaram perda de peso pouco maior que o grupo placebo (3,1 vs. 2,1 kg). Houve redução de todos os
pontos (jejum, pré e pós-prandiais) na automonitorização da glicose capilar com
dulaglutida em comparação com placebo, sem diferença entre as doses. Quinze
pacientes precisaram de tratamento de resgate por hiperglicemia persistente (2
no grupo dulaglutida 1,5 mg, 3 no grupo dulaglutida 0,75 mg e 10 no grupo
placebo). A incidência de hipoglicemia foi baixa (apenas 1 grave), sem
diferença entre os grupos. A incidência de eventos adversos foi maior no grupo
da dulaglutida às custas de sintomas gastrintestinais, em especial náusea, que
foi mais frequente com a dose mais elevada. Durante o Clube de Revista, foram
discutidos os seguintes pontos:
·
O estudo avaliou apenas eficácia no controle
glicêmico e segurança, sem aferição da redução de eventos cardiovasculares,
desfecho de maior relevância e já descrito em estudos prévios com drogas das
classes avaliadas (empagliflozina, canagliflozina, liraglutida);
·
O estudo apresenta algumas características que
podem caracteriza-lo como estudo de semeadura (seeding trial), uma estratégia de propaganda da indústria
farmacêutica;
·
As duas doses de dulaglutida mostraram melhora
semelhante no controle glicêmico, com mais eventos adversos gastrintestinais no
grupo da dose maior (1,5 mg), favorecendo o uso da dose de 0,75 mg;
·
O grupo placebo apresentou redução da HbA1c e
do peso maior do que esperada, podendo dever-se à introdução recente (< 6
meses) de iSGLT2 associada ao efeito de ser observado em ensaio clínico;
·
O estudo restringiu-se a pacientes com HbA1c
até 9,5%, sendo em média 8%. Logo, os desfechos de atingir HbA1c < 7% e 6,5%
devem ser interpretados com cautela.
Pílula
do clube: a adição de dulaglutida ao tratamento com iSGLT2 e metformina
resultou em melhor controle glicêmico quando comparado ao placebo, sem aumento
do risco de hipoglicemia, em pacientes com DM2 sem controle adequado.
Discutido no Clube de Revista de
05/03/2018.
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