Daniel Weghuber, Timothy Barrett, Margarita Barrientos-Pérez, Inge Gies, Dan Hesse, Ole K. Jeppesen, Aaron S. Kelly, Lucy D. Mastrandrea, Rasmus Sørrig, and Silva Arslanian, for the STEP TEENS Investigators*
N Engl J Med 2022; 387:2245-2257.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208601
A semaglutida injetável semanal (análogo do GLP-1) é uma intervenção medicamentosa já utilizada na população adulta no tratamento da obesidade com evidência de perda de peso significativa e sustentada. A população pediátrica apresenta uma prevalência crescente de obesidade e também está sujeita a suas complicações a médio e longo prazo, como diabetes mellitus (DM), hipertensão arterial sistêmica (HAS), apneia obstrutiva do sono e piora da qualidade de vida. As intervenções de modificação de estilo de vida (MEV) isoladas têm resultados discretos e imprevisíveis na população pediátrica. Este é um ensaio clínico randomizado de fase 3 sobre o uso de semaglutida injetável semanal para a perda de peso, na dose de 2,4 mg, e em adolescentes de 12 a 18 anos de idade.
Os participantes foram recrutados em 37 centros de 8 países. Foram incluídos indivíduos púberes (estágio de Tanner maior ou igual a 2), de 12 a 18 anos, com obesidade ou sobrepeso associado a comorbidade, e tentativa prévia de perda de peso mal sucedida. Foram excluídos pacientes com perda recente de mais de 5 kg, cirurgia bariátrica, doença tireoidiana não controlada, obesidade secundária, depressão maior nos últimos 2 anos e quadros psiquiátricos graves. A intervenção em estudo foi a comparação entre MEV + placebo e MEV + semaglutida semanal. Ambos os grupos passaram por um período de 12 semanas de MEV antes da randomização semaglutida ou placebo - na proporção de 2:1. Após a randomização, os pacientes receberam a intervenção por 68 semanas e foram observados por 7 semanas após a suspensão do tratamento. Tanto placebo quando semaglutida foram escalonados até atingir a dose de 2,4 mg - podendo o paciente não atingir a dose final proposta, caso a alternativa fosse a suspensão do tratamento por efeitos adversos intoleráveis. O desfecho primário determinado foi perda de IMC, com desfecho secundário confirmatório de perda de pelo menos 5% do peso.
A população em estudo era 79% caucasiana e composta por 62% mulheres, com idade média de 15 anos. Houve perda de 16,1% de IMC no grupo semaglutida versus ganho de 0,6% com MEV isolada - 16,7% de diferença entre os grupos (P<0,001), sendo que 73% dos pacientes no grupo intervenção atingiram 5% ou mais de perda de peso versus 18% no grupo controle (P<0,001). Não foi calculado P para demais desfechos secundários analisados, mas parâmetros como redução de Z score IMC, redução de colesterol total, queda na hemoglobina glicada e diminuição da circunferência abdominal, atingiram intervalo de confiança de 95% que não ultrapassavam o valor zero, mostrando tendência a benefício da intervenção versus grupo placebo. Não foi detectada diferença entre grupo intervenção e grupo controle em mudanças na pressão arterial e no HDL. Houve melhora em escalas de qualidade de vida às custas de melhora de conforto físico no grupo intervenção versus grupo controle e melhora de escores de sintomas psiquiátricos.
O perfil de segurança observado foi semelhante ao observado em população adulta, com 36% dos pacientes no grupo semaglutida reportando vômitos versus 10% no controle, 15% dor abdominal versus 10% entre controles - 42% do grupo placebo e 62% do grupo intervenção apresentaram qualquer efeito adverso durante o tratamento. A mesma proporção de pacientes desistiu do tratamento por efeitos adversos em ambos os grupos (5%). Não houve efeito deletério em puberdade ou crescimento linear. 87% dos pacientes atingiram a dose alvo de 2,4 mg no grupo semaglutida versus 100% no grupo intervenção. Dois pacientes apresentaram apendicite e 3 pacientes apresentaram colelitíase no grupo intervenção - não houve eventos desse tipo no grupo controle. Houve reganho de peso após suspensão da semaglutida no grupo intervenção - reganho de cerca de 3% do IMC inicial (presumido pelos gráficos). Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
O estudo tem boa qualidade metodológica (controlado por placebo, randomizado, multicêntrico e internacional), tamanho amostral compatível com os desfechos analisados e boa adesão às intervenções (99% dos participantes concluiu o estudo e 90% a intervenção proposta);
Por sua vez apresenta algumas limitações como população primariamente caucasiana, prejudicando a validade externa; pouco período de observação após suspensão do medicamento; conflitos de interesse - desenhado e conduzido pela indústria farmacêutica e pouca transparência sobre a população em estudo - não há registro de quantos pacientes foram rejeitados antes do período de run in de 12 semanas - população possivelmente altamente selecionada;
Os pesquisadores optaram pelo uso de % de IMC inicial em dados brutos como desfecho primário, quando tipicamente se utiliza alteração de Z score para comprovação de perda de peso na população pediátrica. O Z score é uma medida mais sensível para contabilizar a perda de peso - a análise de Z score entrou como desfecho secundário na análise.
Pílula do Clube: o uso de semaglutida como tratamento farmacológico de obesidade em adolescentes apresenta resultados semelhantes aos da população adulta, podendo ser uma opção também nesta população.
Discutido no Clube de Revista de 14/11/2022.
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