Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes

Steven P. Marso, Stephen C. Bain, Agostino Consoli, Freddy G. Eliaschewitz, Esteban Jódar, Lawrence A. Leiter, Ildiko Lingvay, Julio Rosenstock, Jochen Seufert, Mark L. Warren, Vincent Woo, Oluf Hansen, Anders G. Holst, Jonas Pettersson, and Tina Vilsbøll, for the SUSTAIN-6 Investigators.

N Engl J Med 2016, 375:1834-1844.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1607141#t=article

            Trata-se de ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo cego, placebo controlado, objetivando avaliar a não inferioridade do semaglutide vs. placebo quanto à segurança cardiovascular em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2). Os pacientes foram randomizados para 0,5 ou 1 mg de semaglutide ou placebo por 109 semanas (104 de tratamento e 5 de seguimento). Pacientes com DM2 e HbA1c ≥7%, ≥50 anos com doença cardiovascular (DCV) prévia, insuficiência cardíaca (classe II ou III), ou doença renal crônica (DRC) estágio ≥3, ou ≥60 anos com pelo menos um fator de risco cardiovascular eram elegíveis. Critérios de exclusão incluíam tratamento recente com inibidores da DPP-4 ou com análogos do GLP-1 ou insulina que não basal ou pré-mistura, evento coronariano ou cerebrovascular agudo recente, plano de revascularização carotídea, coronariana ou periférica e diálise. O tratamento dos pacientes era feito de acordo com as diretrizes locais visando controle glicêmico efetivo. O desfecho primário era um composto de morte por causas cardiovasculares, infarto não fatal e AVC não fatal. Desfechos secundários incluíram desfecho cardiovascular composto expandido (morte por causas cardiovasculares, infarto não fatal, AVC não fatal, revascularização e hospitalização por angina instável ou insuficiência cardíaca), desfecho composto por morte por todas as causas, infarto não fatal, AVC não fatal, complicações de retinopatia e de nefropatia. Foram randomizados 3.297 pacientes, 83% com DCV, 58,8% tinham DCV sem DRC, 10,7% tinham apenas DRC, 13,4% tinham tanto DCV quanto DRC e 17% tinham apenas fatores de risco. A duração do DM2 foi de 13,9 anos e a HbA1c média era de 8,7%. Os pacientes foram seguidos em média por 2,1 anos.

O desfecho primário ocorreu em 6,6% no grupo do semaglutide e em 8,9% no grupo placebo (HR 0,74, IC95% 0,58-0,95, P<0,001 para não-inferioridade, P=0,02 para superioridade), sendo a redução carregada pela menor taxa de AVC não fatal (1,6% no grupo do semaglutide vs. 2,7% no grupo placebo, HR 0,61, IC95% 0,38-0,99, P=0,04). O risco de morte cardiovascular foi semelhante (2,7% no grupo tratado vs. 2,8% no grupo placebo; HR 0,98, IC95% 0,65-1,48). Não houve diferença de desfecho entre as diferentes doses de semaglutide. HbA1c foi 0,7 pontos percentuais menor no grupo semaglutide 0,5 mg e 1,0 ponto percentual menor no grupo semaglutide 1 mg vs. placebo (P<0,001). O grupo placebo recebeu mais medicações hipoglicemiantes ou insulina. Os grupos tratados com semaglutide 0,5 mg e 1 mg tiveram perda de peso de 2,9 kg e 4,3 kg vs. placebo (P<0,001). As complicações de retinopatia ocorreram em 3% no grupo do semaglutide e em 1,8% no grupo placebo (HR 1,76, IC95% 1,11-2,78, P=0,02). Nefropatia ocorreu em 3,8% no grupo recebendo semaglutide vs. 6,1% no grupo placebo (HR 0,64, IC95% 0,46-0,88, P=0,005). A pressão arterial sistólica foi 2,6 mmHg menor no grupo tratado com 1 mg de semaglutide vs. placebo (P<0,001). Não houve diferença na incidência de neoplasias ou de pancreatite. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         A análise de superioridade aplicada no estudo não foi pré-especificada, o que diminui a validade dos achados;

·         Trata-se de um grupo heterogêneo de pacientes, pois o risco de desenvolver eventos cardiovasculares é bastante diferente entre aqueles com DCV prévia e aqueles com fatores de risco;

·         O desfecho composto combinado foi menor às custas de AVC não fatal, não havendo diferença na mortalidade;

·         A comparação de desfecho entre os grupos fica prejudicada porque o grupo placebo deveria ter atingido um controle glicêmico semelhante ao grupo que recebeu semaglutida. A diferença de HbA1c ao final do estudo pode ser o motivo dos menores desfechos no grupo semaglutida, e não a droga em si. Outro fator que dificulta a análise dos achados foi a diferença na pressão arterial entre os dois grupos;

·         Diferentemente do estudo LEADER, que avaliou a segurança cardiovascular de outro análogo do GLP-1 (liraglutide), nesse estudo houve um número maior de pacientes no grupo placebo recebendo medicações cardiovasculares adicionais ao final do seguimento;

·         Preocupa o aumento de complicações de retinopatia ocorrido no grupo do semaglutide a despeito de um melhor controle glicêmico. Os eventos ocorreram em curto período de tempo e podem ser efeito direto do medicamento.

Pílulas do clube: Em um grupo de pacientes com alto risco cardiovascular, o uso de semaglutide mostrou, em análise de superioridade não pré-especificada, reduzir o desfecho primário composto, sendo o resultado carregado pela menor taxa de AVC não-fatal. O maior risco de desenvolver retinopatia a despeito de um melhor controle glicêmico é preocupante.

Discutido no Clube de Revista de 14/11/2016.