Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial

 Marcia S Brose, Christopher M Nutting, Barbara Jarzab, Rossella Elisei, Salvatore Siena, Lars Bastholt, Christelle de la Fouchardiere, Furio Pacini, Ralf Paschke, Young Kee Shong, Steven I Sherman, Johannes W A Smit, John Chung, Christian Kappeler, Carol Peña, István Molnár, Martin J Schlumberger, on behalf of the DECISION investigators*

Lancet 2014, 384(9940):319-28.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)60421-9/fulltext

O câncer diferenciado de tireoide (CDT) é responsável por cerca de 95% de todos os carcinomas da tireoide no mundo. Geralmente, pode ser tratado de forma eficaz com cirurgia, iodo radioativo e terapia com levotiroxina. No entanto, 7–23% dos pacientes desenvolvem metástases à distância, dois terços dos quais se tornam refratários ao radioiodo. Esses pacientes têm um prognóstico ruim, e a ausência de terapia eficaz (incluindo quimioterapia) torna seu manejo clínico difícil. Os medicamentos anti-angiogênicos direcionados à via do VEGF foram avaliados em estudos de fase 2 de câncer de tireoide diferenciado refratário ao iodo radioativo. 

Esse estudo é um ensaio clínico randomizado duplo cego de fase 3, multicêntrico, controlado por placebo. Os critérios de inclusão foram: idade maior de 18 anos; CDT (papilar, folicular incluindo Hurthle, mal diferenciado) localmente avançado ou metastático refratário ao radiodo com progressão nos últimos 14 meses (de acordo com critérios RECIST); pelo menos uma lesão mensurável por tomografia (TC) ou ressonância magnética (RNM) de acordo com RECIST; ECOG 0 a 2; função renal, hepática, medular adequadas; TSH menor de 0,5 mUI/L. A definição de refratariedade ao radioiodo foi definida como pelo menos uma lesão sem captação de iodo, ou progressão de lesão captante mesmo após tratamento com iodo radioativo nos últimos 16 meses, ou progressão após 2 doses de iodo radioativo com intervalo de 16 meses entre elas (a última administrada há mais de 16 meses), ou dose cumulativa de radioiodo maior ou igual a 600 mCi.

Foi usado um sistema de voz interativo para randomização dos pacientes, numa taxa de 1:1 para sorafenibe 800 mg por dia ou placebo. Pacientes, investigadores e patrocinador foram cegados. Modificações de dose ou interrupção foram permitidas com base em critérios específicos para manejo de efeitos adversos. O tratamento continuou até progressão, toxicidade, descumprimento ou desistência do consentimento. Quando ocorreu progressão, o tratamento pôde ser desmascarado e o paciente pôde seguir usando o sorafenibe enquanto houvesse benefício, baseado no julgamento do investigador. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão, avaliada a cada 8 semanas por revisor cegado central independente com uso de critérios RECIST modificados. Desfechos secundários incluíram sobrevida global, tempo para progressão, taxa de resposta objetiva (resposta parcial ou completa), taxa de controle de doença (resposta completa, parcial ou doença estável por mais de 4 semanas, ou mais de 6 meses em análise post-hoc) e duração da resposta. Progressão e resposta objetiva foram confirmadas por nova TC ou RNM pelo menos 4 semanas depois. Os pacientes foram acompanhados para segurança por 30 dias após último tratamento, e a cada 3 meses para sobrevida global. O estudo foi financiado pela indústria farmacêutica (Bayer e Onyx Pharmaceuticals).

De novembro de 2009 a agosto de 2011, foram randomizados 419 pacientes de 77 centros em 18 países para sorafenibe (n=209) ou placebo (n=210). Características de base foram bem balanceadas e maioria dos pacientes apresentava metástases pulmonares a distância. O grupo de pacientes tratado com sorafenibe apresentou melhora significativa na mediana de sobrevida livre de progressão em comparação como grupo randomizado para placebo: 10,8 meses vs. 5,8 meses (HR 0,59; IC95% 0,45 a 0,76; P<0,0001). Na análise exploratória de subgrupos a sobrevida livre de progressão mostrou aumento consistente em todos os subgrupos. A taxa de resposta objetiva (todas respostas parciais e completas) foi 12,2% no grupo sorafenibe comparado com 0,5% no placebo (P<0,0001) e a duração mediana de resposta dos pacientes com resposta ao sorafenibe foi 10,2 meses (IC 95% 7,4 a 16,6). A taxa de controle de doença (resposta parcial mais doença estável por mais de 6 meses) foi 54,1% com sorafenibe versus 33,8% com placebo  (P<0,0001) e a mediana de tempo para progressão foi 11,1 meses com sorafenibe versus 5,7 meses com placebo (HR 0,56; IC 95% 0,43 a 0,72; P<0,0001). Por sua vez, a sobrevida global não teve diferença significativa entre os grupos (HR 0,8; P=0,14), porém a mediana de sobrevida global não foi atingida no momento da primeira análise em 2012. É importante notar que grande número de pacientes (n=150, 71,4%) recebendo o placebo cruzaram para receber sorafenibe “open-label” por progressão de doença o que limita a avaliação deste desfecho. Eventos adversos ocorreram em 98,6% dos pacientes recebendo sorafenib e em 87,6% dos pacientes com placebo; foram na maioria grau 1 ou 2 e ocorreram precocemente. Os mais comuns foram reação mão-pé, diarreia, alopecia, rash, fadiga, perda de peso e hipertensão. Pontos discutidos no clube:

• Este foi o primeiro ECR de fase 3 em câncer diferenciado de tireoide metastático refratário a iodo;

• Houve grande número de pacientes do grupo placebo que cruzou para o tratamento “aberto” com sorafenibe, por progressão de doença; o que nos leva a crer que pode ter sido um fator que diminuiu a diferença entre os grupos, para os desfechos de interesse (em especial sobrevida global);

• Neste estudo, houve maior incidência de reações adversas ao sorafenibe comparado com estudos em câncer de rim ou fígado, talvez pelo fato de que aqui o período de seguimento ser maior e o esquema de ajuste de doses foi diferente;

• Evento adverso já conhecido, a síndrome mão-pé ocorreu em 76,3% dos pacientes em uso de sorafenibe, mas levou à descontinuação em apenas 5,3% destes.

Pílula do Clube: o uso do sorafenibe em pacientes com CDT avançado, refratário ao iodo e progressivo, leva a um ganho de sobrevida livre de progressão de cerca de 5 meses, sem impacto na sobrevida global e com alta taxa de efeitos adversos.

Discutido no Clube de Revista de 26/04/2021.