Lars Sävendahl, Tadej Battelino, Meryl Brod, Michael Højby Rasmussen, Reiko Horikawa, Rasmus Vestergaard Juul, and Paul Saenger on behalf of the REAL 3 study group*
J Clin Endocrinol Metab 2020, 105(4):e1847-e1861.
https://academic.oup.com/jcem/article/105/4/e1847/5699635
A deficiência de GH (DGH) é caracterizada pela redução da velocidade de crescimento (VC) e/ou altura abaixo da faixa da normalidade e/ou pela altura abaixo da estatura alvo familiar. O tratamento para DGH é a reposição de GH recombinante, em que se faz necessária a administração subcutânea (SC) diária devido ao curto tempo de meia-vida do medicamento. Estudos mostram que até 25% dos cuidadores dessas crianças esquecem de administrar a medicação pelo menos 2x/semana, o que compromete a melhora na estatura final. O somapacitan, tratamento para DGH semanal, pretende reduzir a frequência de injeções, o que levaria a uma melhor adesão ao tratamento e espera-se que tenha pelo menos a mesma eficácia e segurança que o GH diário. Ele é derivado do GH humano de ação prolongada em que uma pequena porção se liga a albumina não covalente, permitindo que se ligue a albumina endógena – retardando sua liberação e prolongando o tempo de ação (mesmo princípio dos fármacos detemir e semaglutida). Nos estudos com adultos o somapacitan apresentou boa tolerância e no estudo de fase 1, foi demonstrada elevação do IGF-1. O objetivo deste estudo de fase 2 (REAL 3) foi investigar a segurança, eficácia e tolerabilidade do somapacitan comparado com o GH diário em crianças pré-puberes com DGH.
O estudo foi randomizado (1:1:1:1), ativo-controlado, aberto, de determinação de dose, tendo grupo paralelo de 4 braços com crianças sem tratamento prévio com GH e pré-puberais. O período do estudo foi de março de 2016 a agosto de 2018 e foi conduzido em 29 centros de 11 países. O período principal de teste foi de 26 semanas, seguido por uma extensão de mais 26 semanas. O ensaio foi duplo-cego em relação à dose de somapacitan. O peso foi medido em todas as consultas para ajuste de dose. As visitas foram realizadas a cada 13 semanas, com medida de eficácia, eventos adversos e controle laboratorial de segurança. Os investigadores que faziam as medidas de altura eram cegados para alocação no tratamento. Como critérios de inclusão era necessário ter diagnóstico de DGH ser pré-púbere (meninos com idade entre 2 anos e 26 semanas até os 10 anos e meninas com idade entre 2 anos e 26 semanas até os 9 anos), estatura abaixo pelo menos de 2DP (p<3) de altura para idade cronológica (IC) e sexo de acordo com o CDC. O controle de aderência era feito com diários eletrônicos em que se registrava data, hora e dose das injeções, além das doses perdidas.
O desfecho primário foi a VC (cm/ano) medida pela altura em pé no basal e na semana 26. Outro desfecho de eficácia foi o escore de desvio-padrão (DP) altura, DP da VC, DP de IGF-I e do DP de IGFBP- 3. Foram também avaliados desfechos de segurança: reações no local da injeção, ocorrência de anticorpos anti-somapacitan e anti-GH humano, incidência de reclamações técnicas, progressão da idade óssea e alterações da linha de base em parâmetros laboratoriais de segurança clínica.
Foram consideradas elegíveis 59 crianças, as quais foram divididas da seguinte forma: 14 no grupo de GH diário (0,034 mg/Kg/dia), 16 no somapacitan 0,04 mg/Kg/semana, 15 no somapacitan 0,08 mg/Kg/semana e 14 no somapacitan 0,16 mg/Kg/semana. A maioria das crianças eram do sexo masculina e a DGH era de causa idiopática em usa maioria. A aderência ao tratamento foi alta em todos os grupos (91,8% a 98,6%). Na semana 26, foi observada uma relação dose-resposta para VC em relação ao somapacitan e a diferença de VC não foi estatisticamente significativa entre GH diário e somapacitan 0,08 ou 0,16 mg/Kg/semana, porém a VC foi significativamente maior com GH diário do que somapacitan 0,04 mg/Kg/semana. Na semana 52 os valores da VC foram ligeiramente menores em todos os grupos e a VC com somapacitan 0,16 mg/Kg/semana foi significativamente maior que com GH diário. Na semana 26, a mudança da linha de base no DP de altura não diferiu entre somapacitan 0,16 ou 0,08 mg/kg/semana e GH diário, e foi significativamente maior com GH diário do que com somapacitan 0,04 mg/kg/semana; enquanto que na semana 52, a mudança da linha de base no DP de altura foi significativamente maior com somapacitan 0,16 mg/kg/semana em comparação com GH diário, mas não diferiu significativamente com somapacitan 0,08mg/kg/semana e GH diário e a mudança foi significativamente maior com GH diário do que com somapacitan 0,04 mg/kg/semana. As diferenças de tratamento estimadas (ETDs) na mudança da linha de base para as semanas 26 e 52 foram significativamente maiores para somapacitan 0,16 mg/kg/semana, semelhantes para somapacitan 0,08 mg/kg/semana e menores para somapacitan 0,04 mg/Kg/semana, em comparação com GH diário. Em relação ao IGF-1, o perfil previsto após o somapacitan atingiu o pico entre os dias 1 e 2 após a dosagem, com uma flutuação ao longo da semana que foi maior do que a do GH diário, sendo o IGF-1 médio obtido com somapacitan 0,16 mg/kg/semana o mais próximo do GH diário. O somapacitan foi bem tolerado em todas as 3 doses durante os períodos principal e de extensão, sem novos problemas de segurança ou tolerabilidade local clinicamente significativos identificados. As taxas de EA foram semelhantes entre o grupo somapacitan 0,16 mg/kg/semana e o grupo GH diário, com taxas mais baixas no somapacitan 0,04 e 0,08 mg/kg/semana. No Clube foram discutidos os seguintes pontos:
A segurança e tolerabilidade do somapacitan foi semelhante ao GH diário;
A eficácia das doses de 0,08 e 0,16 foram semelhantes ao GH diário, sendo a dose de 0,16 a que fornece melhor correspondência de eficácia em relação à VC, mudança de DP na VC e IGF-1 na semana 26; e na semana 52 a VC foi maior que o GH diário;
Flutuações nos níveis de IGF-1 são maiores no semanal devido aos diferentes modos de ação;
O estudo teve algumas limitações como amostra pequena (porém trata-se de uma condição rara) e a impossibilidade de cegamento;
Como pontos fortes, esse foi o primeiro ensaio clínico para avaliar uso de GH de longa ação em pacientes com DGH, os resultados de eficácia e semelhança da semana 26 foram confirmados na semana 52 e houve cegamento para as doses do somapacitan.
Pílulas do clube: apesar da pequena amostra, o estudo com GH semanal em crianças com DGH demonstrou boa segurança e tolerabilidade, sendo que a dose de 0,16 teve resultados na VC equivalente com o GH diário.
Discutido no Clube de Revista de 24/05/2021.
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