George L. Bakris, Rajiv Agarwal, Stefan D. Anker, Bertram Pitt, Luis M. Ruilope, Peter Rossing, Peter Kolkhof, Christina Nowack, Patrick Schloemer, Amer Joseph, and Gerasimos Filippatos, for the FIDELIO-DKD Investigators*
Trata-se de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, que avaliou a eficácia e a segurança da finerenona, um antagonista seletivo do receptor mineralocorticoide, na redução de desfechos renais e cardiovasculares de pacientes com doença renal crônica (DRC) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Foram incluídos adultos em tratamento com inibidor da ECA (iECA) ou bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA) na dose máxima tolerada, sendo considerados elegíveis os pacientes que apresentavam potássio sérico ≤ 4,8 mmol/L e DRC com as seguintes características: (1) albuminúria elevada (≥30 e <300 mg/g de creatinina), TFG ≥25-<60 mL/min/1,73 m2 e retinopatia diabética ou (2) albuminúria muito elevada (≥300 e ≤5000 mg/g de creatinina) e TFG ≥25-<75 mL/min/1,73 m2. Foram excluídos pacientes com DRC de outra etiologia, transplantados renais, que necessitaram de diálise nas últimas 12 semanas, com DM/HAS mal controlados, ICFER classe II-IV e/ou com evento cardiovascular recente. Após run-in de 4 a 16 semanas, durante o qual foram realizados ajustes de medicações, os pacientes foram randomizados (1:1) para receber finerenona ou placebo. Indivíduos com TFG entre 25-60 mL/min/1,73 m2 e >60 mL/min/1,73 m2 iniciaram com 10 mg e 20 mg/dia, respectivamente, com posterior ajuste de dose conforme níveis de potássio e TFG. As visitas foram realizadas no 1º e no 4º mês após a randomização, com avaliações subsequentes a cada 4 meses até o final do estudo. O desfecho primário foi o composto de falência renal (terapia de substituição renal ou TFG < 15 mL/min/1,73 m2), redução sustentada de ≥40% na TFG e/ou morte renal. O desfecho secundário principal foi o composto de morte por causas cardiovasculares (CV), IAM não-fatal, AVC não-fatal e/ou hospitalização por IC. Outros desfechos secundários incluíam morte e hospitalização por qualquer causa, redução da relação albumina-creatinina urinária no 4º mês e o desfecho renal composto secundário, caracterizado por redução sustentada da TFG em ≥ 57% ou morte renal. Desfechos de segurança foram avaliados, com especial interesse na função renal e no potássio sérico. As análises de eficácia foram do tipo time-to-event, e tanto análises de eficácia quanto de segurança foram por intenção de tratar.
Foram randomizados 5.674 pacientes, 2.833 para o grupo da finerenona e 2.841 para o grupo placebo. As taxas de descontinuação do tratamento após a randomização foram de 29% e 28,1% no grupo finerenona e placebo, respectivamente, sendo a maioria por eventos adversos. Quanto às características basais, os grupos eram semelhantes, com média de idade de 65 anos, sendo 70,2% do sexo masculino, 63,3% autodeclarados brancos, com HbA1c média de 7,7% e PAS/PAD de 138/76 mm Hg; apresentavam, em sua maioria, TFG entre ≥25-<45 mL/min/1,73 m2 (52,5%) e albuminúria muito elevada (87,5%). Cerca de 47% tinham retinopatia diabética, 46% tinham história de doença cardiovascular e <5% faziam uso concomitante de inibidores do receptor SGLT2. Após tempo mediano de 2,6 anos, 17,8% e 21,1% dos pacientes que receberam finerenona e placebo desenvolveram o desfecho primário, respectivamente (HR 0,82; IC95% 0,73-0,93; P<0,001); com base na diferença absoluta de 3,4 pontos percentuais, o NNT para prevenir 1 desfecho primário com o uso da finerenona foi de 29. Quando cada componente do desfecho composto foi avaliado separadamente, somente a redução de ≥40% na TFG favoreceu o uso da finerenona (HR 0,81; IC95% 0,72-0,92), não se observando diferença entre os grupos com relação à falência renal e à morte renal. Quanto ao desfecho secundário principal (desfecho composto cardiovascular), o grupo que recebeu intervenção apresentou menor percentual de eventos (13% vs. 14,8%) (HR 0,86; IC95% 0,75-0,99; P=0,03), sem diferença em relação ao placebo quando cada componente foi individualmente analisado. Nos desfechos exploratórios, a finerenona foi superior ao placebo somente no desfecho renal composto secundário (HR 0,76; IC95% 0,65-0,90), o que ocorreu às custas da redução da TFG em ≥57% (HR 0,68; IC95% 0,55-0,82), e na redução da albuminúria (queda de 31%) (0,69; IC95% 0,66 a 0,71). A redução da albuminúria observada no 4º mês foi sustentada ao longo de todo o estudo. Quanto aos desfechos de segurança, não houve aumento dos casos de insuficiência renal aguda no grupo da finerenona; no entanto, houve aumento dos eventos relacionados à hipercalemia (18% vs. 9%), embora tenha sido baixa a taxa de descontinuação da droga devido ao distúrbio eletrolítico (2,3% vs. 0,9%). No Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
Embora tenham sido incluídos pacientes com doença renal avançada, o benefício observado com a finerenona diz respeito a um desfecho renal composto em que o maior peso do efeito é atribuído ao impacto na TFG, e não aos desfechos “duros”, como evolução para falência renal e morte;
O efeito cardioprotetor observado com outros antagonistas mineralocorticoides não foi reproduzido de forma contundente no presente estudo, uma vez que, além de ter sido analisado como desfecho composto secundário, não foi observado benefício individual de nenhum dos componentes (morte CV, IAM não-fatal, AVC não-fatal e hospitalização por IC);
Como esperado, houve aumento da incidência de hipercalemia, no entanto com poucos eventos sérios relacionados ao distúrbio.
Pílula do Clube: Em pacientes com DRC e DM2, a finerenona parece reduzir o risco de progressão renal às custas do efeito na TFG, não sendo observado benefício em desfechos de maior relevância clínica.
Discutido no Clube de Revista de 11/01/2021.
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