P.N. Newsome, K. Buchholtz, K. Cusi, M. Linder, T. Okanoue, V. Ratziu, A.J. Sanyal, A.-S. Sejling, and S.A. Harrison, for the NN9931-4296 Investigators
N England J Med 2020, Nov 13. Online ahead of print
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2028395
Até o presente momento não há farmacoterapias aprovadas para o tratamento da NASH. A liraglutida, um análogo de GLP-1, demonstrou em estudos prévios melhorar níveis de enzimas hepáticas e reduzir esteatose hepática. Já a semaglutida, outro análogo do GLP-1, é aprovado para o tratamento do DM2 e está em estudo para uso para controle de peso. Estudo anteriores mostraram que além da perda de peso e controle glicêmico, a semaglutida esteve relacionada a redução dos níveis de alanina aminotrasferase e marcadores de inflamação. O presente estudo de fase 2, randomizado, controlado por placebo, com duração de 72 semanas e período posterior de 7 semanas de follow-up, teve como objetivo investigar o efeito da semaglutida na resolução histológica de NASH em paciente portadores desta condição com fibrose hepática confirmada por biópsia.
Foram incluídos pacientes entre 18 e 75 anos, com ou sem DM2 cujo IMC era igual ou superior 25 e tinham evidência histológica de NASH confirmada por biópsia hepática (escore de atividade para doença gordurosa não-alcoólica (NAS) ≥ 4 e estágio de fibrose 2,3, alterado para estágio de fibrose 1,2 e 3 durante julgamento). Foram excluídos aqueles com: HbA1c > 9,5% (alterado para > 10% durante ensaio), que tinham doença hepática crônica por causas diferentes de NASH, consumiam álcool em excesso (>20g/dia em mulheres e > 30 g/dia em homens) e que estavam em uso de medicações concomitantes confundidoras, incluindo vitamina E e pioglitazona. Os pacientes foram randomizados para receber a semaglutida uma vez por semana na dose de 0,1, 0,2 ou 0,4 mg ou placebo correspondente numa proporção 3:3:3: 1:1:1. A dose inicial de semaglutida foi de 0,05 mg sendo então aumentada para 0,1 mg a cada 4 semanas, até a dose alvo ser atingida. Os dados da biópsia realizada durante o período de triagem foram usados no baseline e uma biópsia adicional com a finalidade de comparação foi realizada na semana 72, cada biópsia foi avaliada por 2 patologistas para definir estágio de fibrose e atividade de doença. O desfecho primário consistia na resolução da NASH, definida como não mais do que células inflamatórias residuais leves e nenhuma balonização do hepatócito (ambos avaliados com base no escore de atividade para doença gordurosa não alcoólica) somado a nenhum agravamento do estágio de fibrose hepática. Os desfechos secundários confirmatórios consistiam em melhora de pelo menos um estágio de fibrose somado a nenhuma piora da NASH, sendo a piora definida como aumento ≥1 ponto no escore de inflamação lobular ou no escore de balonização do hepatócito após 72 semanas. Os desfechos histológicos 2os consistiam na mudança do baseline até a 72a semana no estágio de fibrose, no escore total de atividade da doença hepática não alcoólica e nos subescores dos componentes da doença hepática gordurosa (esteatose, balonização do hepatócito e inflamação). Outros desfechos 2os incluíam mudança do baseline até a 72a semana nos níveis de enzimas hepáticas séricas, biomarcadores exploratórios, rigidez e esteatose hepática, peso corporal, metabolismo de glicose, pressão arterial e perfil lipídico. Os desfechos de segurança incluíam eventos adversos após início do tratamento através de avaliação clínica e laboratorial.
De janeiro de 2017 a setembro de 2018, 320 pacientes foram randomizados para receber semaglutida na dose diária de 0,1 mg (80 pacientes); 0,2 mg (78 pacientes); 0,4 mg (82 pacientes) e placebo (80 pacientes). Do total, 95% dos pacientes completaram o estudo e 89% completaram o tratamento. Informações necessárias para avaliar desfechos primários e secundários estavam disponíveis em 87% dos pacientes que possuíam biópsia realizada na semana 72, já para os 13% restantes estes resultados foram classificados como sem resposta e dados foram tratados por imputação múltipla do grupo placebo. A porcentagem de pacientes com fibrose estágio F2 ou F3 em que a NASH foi resolvida sem agravamento da fibrose após a 72a semana (desfecho 1o) foi significativamente maior no grupo semaglutida quando comparado ao grupo placebo (59% no grupo semaglutida 0,4 mg versus 17% no grupo placebo; OR 6,87; IC95% 2,60 – 17,63). Resultados semelhantes foram encontrados na análise de sensibilidade em que a imputação múltipla foi usada para contabilizar dados ausentes (62% no grupo semaglutida de 0,4 mg versus 18% no grupo placebo; OR 7,33; IC95%, 2,92 a 18,44). A diferença entre a semaglutida de 0,4 mg e o grupo placebo nos pacientes que tiveram uma melhora de pelo menos um estágio de fibrose sem piora da NASH após 72 semanas (desfecho 2o confirmatório) não foi significativo (43% e 33%, respectivamente; OR 1,42; IC95%, 0,62 a 3,28; P=0,48). Resultados concordantes foram encontrados na análise de sensibilidade para dados ausentes (50% no grupo semaglutida 0,4 mg e 35% no grupo placebo; OR 1,67; IC95%, 0,75 a 3,7). Os resultados das análises que incluíram todos os pacientes submetidos a randomização, ou seja, aqueles com qualquer estágio de fibrose (F1, F2 e F3) eram consistentes com a análise principal (que incluiu apenas pacientes com fibrose estágios F2 e F3) tanto para o desfecho 1o quanto para os desfechos 2os.
Entre todos os pacientes randomizados, houve um agravamento da fibrose hepática em, respectivamente, 10%, 8% e 5% dos pacientes no grupo semaglutida 0,1 mg; 0,2 mg e 0,4 mg. A porcentagem de pacientes que tinham resolução NASH e melhora ≥1 ponto no escore de atividade da doença hepática gordurosa não alcoólica foi observada em 71% dos paciente no semaglutide 0,1 mg, em 80% no grupo 0,2 mg e em 83% no grupo 0,4 mg em comparação com 44% no grupo placebo. Reduções nas enzimas hepáticas dependentes da dose foram observadas no grupo semaglutida. Também foram observadas reduções dose dependentes no grupo semaglutida no peso corporal e no nível de hemoglobina glicada nos pacientes com ou sem DM2. A porcentagem média de perda ponderal foi de 5% no grupo semaglutida 0,1 mg; 9% no grupo 0,2 mg; 13% no grupo 0,4 mg e 1% no grupo placebo. Em relação a segurança os distúrbios gastrointestinais foram os mais prevalentes, sendo também o principal motivo para descontinuar o tratamento. Eventos adversos graves foram relatados em uma porcentagem maior de paciente nos grupos semaglutida variando entre 15-19% versus 10% no grupo placebo. Nenhum caso de pancreatite aguda foi relatado. Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (cistos e pólipos) foram relatados em 15% dos pacientes no grupos semaglutida vs. 8% no grupo placebo, sendo os pólipos no intestino grosso e cisto renal as neoplasias mais comuns. Neoplasias malignas foram relatadas em 3 pacientes (1%) do grupo semaglutida e em nenhum paciente no grupo placebo. No clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:
O fato do desfecho 1o não ter sido ajustado para o peso corporal, assim como os desfechos secundários não terem sido ajustados para múltiplas comparações, pode gerar um fator de confusão, uma vez que a melhora no escore de atividade para doença gordurosa não alcoólica, bem como o fator de proteção para progressão de fibrose hepática podem também ter relação ao efeito da semaglutida na perda de peso e seu consequente efeito positivo na NASH;
As mudanças de planejamento inicial ao longo do estudo foram um ponto negativo (ex: inicialmente iriam analisar apenas pacientes com graus de fibrose graus 2 e 3, durante julgamento foram acrescidos pacientes com fibrose grau 1).
Pílula do Clube: O presente estudo mostrou que o tratamento com semaglutida resultou numa porcentagem significativamente maior de pacientes com resolução da NASH em comparação ao placebo, no entanto nos faltam dados para mostrar se esta melhora se deve a perda ponderal ocasionada pela semaglutida ou a algum outro mecanismo da medicação, uma vez que os desfechos 1os e 2os não foram ajustados para peso corporal.
Apresentado no Clube de Revista em 14/12/2020.
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