Teresa Quattrin, Michael J Haller, Andrea K Steck, Eric I Felner, Yinglei Li, Yichuan Xia, Jocelyn H Leu, Ramineh Zoka, Joseph A Hedrick, Mark R Rigby, Frank Vercruysse, T1GER Study Investigators.
N Engl J Med 2020, 383(21):2007-2017.
O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é doença que afeta aproximadamente 13 milhões de pessoas com importante impacto em morbimortalidade dos indivíduos acometidos. A fisiopatologia inclui agressão imunomediada às células beta pancreáticas, sendo que em mais de 90% dos casos há pelo menos um autoanticorpo positivo. O desenvolvimento da doença se dá em 3 etapas didaticamente divididas, sendo a primeira quando ocorre o surgimento dos autoanticorpos; na segunda há início de disglicemia e na terceira ocorre há doença estabelecida, com necessidade de tratamento com insulina. Estudos prévios em pacientes com DM1 recém diagnosticado e utilizando medicamentos capazes de interferir em mediadores de inflamação relacionados à fisiopatologia do DM1 demonstraram sucesso parcial em preservação de peptídeo C/atividade de células beta pancreáticas. O golimumabe é um anticorpo monoclonal humano capaz de impedirem a ligação do TNF alfa aos receptores, inibindo/neutralizando mediadores inflamatórios tóxicos para células beta. Atualmente este medicamento já é aprovado para tratamento de doenças como espondilite anquilosante, retocolite ulcerativa, artrite reumatoide, entre outras.
O estudo em questão tem como objetivo avaliar se o tratamento com golimumabe pode preservar a função de células beta pancreáticas e melhorar parâmetros clínicos e metabólicos do diabetes em crianças e adultos jovens com diagnóstico recente de DM1. É um estudo de fase 2, multicêntrico (27 centros dos EUA) e duplo cego em que participantes entre 6-21 anos com diagnóstico de DM1 nos 100 dias anteriores e com pelo menos 1 anticorpo positivo foram randomizados 2:1 para golimumabe ou placebo por 52 semanas. Desfecho primário era a produção de insulina endógena avaliada por área sob a curva do peptídeo C no teste de tolerância de refeição mista de 4h na semana 52.
Ao total 84 participantes foram randomizados (56 no grupo golimumabe e 28 no grupo placebo). O grupo golimumabe teve área sob à curva do peptídeo C com menor variação em relação ao grupo placebo nas 52 semanas (0,78 ± 0,4 para 0,64 ± 0,42 pmol/ml versus 0,88 ± 0,63 para 0,43 ± 0,39 pmol/ml; P<0,001). Houve prolongamento do tempo de “lua de mel”, avaliado como remissão parcial (dose total de insulina ajustada pela HbA1c) no grupo golimumabe (43% dos participantes) em relação ao placebo (7% dos participantes) na semana 52. Não houve diferença significativa na hemoglobina glicada entre os grupos, porém a dose total de insulina na semana 52 era menor no grupo golimumabe em relação ao placebo, o aumento nas doses de insulina ao longo do tempo foi menor no grupo placebo e, ao final do estudo, 12% dos participantes do grupo golimumabe e 0 no grupo intervenção estavam utilizando dose menor ou igual a 0,25 Ui/kgdia. Pontos discutidos no Clube de Revista:
O golimumabe parece ter algum efeito sobre a progressão da DM1, porém por ser uma doença complexa que envolve diversos marcadores e os resultados encontrados parecem ter pouca relevância clínica;
Resultados encontrados são semelhantes a achados de outros estudos com agentes imunobiológicos já previamente publicados;
Intervenções farmacológicas que atuassem em etapas mais precoces (fases 1 ou 2) do desenvolvimento do DM1 poderiam ter maior benefício;
Haviam diferenças entre os grupo controle e intervenção nas características do baseline que provavelmente estão relacionadas ao N pequeno (estudo de fase 2);
Não ficou claro o impacto da hipoglicemia nos grupos visto que o artigo traz que não houve diferença entre grupo intervenção e controle, porém na tabela de eventos adversos é possível perceber que houve 13 eventos no grupo golimumabe (23%) versus 2 eventos no grupo placebo (7%).
Pílula do Clube: neste estudo de fase 2, o golimumabe demonstrou aumento da produção de insulina endógena em crianças e adolescentes com diagnóstico recente de DM1, porém sem repercussão clínica claramente relevante. Além disso, o custo elevado, riscos associados ao medicamento e seu baixo impacto em desfechos clínicos ainda limitam essa terapêutica.
Discutido no Clube de Revista de 30/11/2020.
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