Caroline de Gouveia Buff Passone, Rith Rocha Franco, Simone Sakura Ito, Evelinda Trindade, Michel Polak, Durval Damiani, Wanderley Marques Bernardo.
BMJ Paediatrics Open, April 2020
https://bmjpaedsopen.bmj.com/content/4/1/e000630
A síndrome de Prader-Willi (SPW) é uma doença genética rara em que ocorre perda da expressão gênica do cromossomo 15 e seus portadores apresentam alterações endócrinas devido à insuficiência hipotalâmico-hipofisária, podendo ter deficiência de GH associada (prevalência de 40 a 100%). A somatropina (rhGH) foi aprovada pelo FDA para uso na SPW, independente de ter deficiência de GH associada ou não, pois tem papel importante na melhora da composição corporal, baixa estatura, metabolismo, redução do ganho de peso e possibilidade de redução do apetite. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar o impacto (eficácia e segurança) do uso de rhGH no tratamento para SPW. Como desfecho primário avaliou crescimento, índice de massa corporal (IMC), composição corporal e função cognitiva. Como desfecho secundário avaliou qualidade de vida, perímetro cefálico (PC), desenvolvimento motor/força muscular, comportamento e evento adverso (EA).
O estudo foi uma revisão sistemática e metanálise de acordo com o PRISMA e registrado no PROSPERO. Foram incluídos estudos com pacientes com SPW, com todos os tipos de alterações genéticas, com ou sem deficiência de GH. Nos ensaios clínicos randomizados (ECRs), o grupo que recebeu rhGH foi comparado com o grupo que não recebeu nenhuma droga, durante acompanhamento de pelo menos 1 ano; nos ensaios clínicos não-randomizados (ECNRs) foram avaliados os pacientes no início e final do tratamento. Todos os estudos em que os pacientes receberam pelo menos 1 dose de rhGH foram incluídos. Foram excluídos do estudo revisões narrativas, protocolos de revisão sistemática, relatos de caso, resumos, dados de pesquisas não publicadas ou artigos incompletos; além de estudos com menos de 1 ano de uso de rhGH. Nas buscas eletrônicas não houve restrições de idioma ou período. Foram utilizadas as bases de dados MEDLINE, Embase e Cochrane. A avaliação dos estudos foi feita por 2 revisores de forma independente, sendo iniciada pelo título e depois pelo resumo, se os dados não eram claros, era realizado contato com os autores por e-mail. A seleção de estudos e extração de dados foi realizada de forma independente e padronizada e não cega por 2 revisores, se houvesse discordância era selecionado um terceiro pesquisador. A avaliação do risco de viés foi feita por 2 revisores separadamente com as seguintes ferramentas: Cochrane Collaboration Risk of Bias (ECR), New Castle Ottawa Scale (estudos de coorte) e Joanna Briggs Institute Instrument (estudos de antes e depois / coorte de braço único). As metanálises foram feitas de forma separada entre ECRs e ECNRs. As medidas de associação utilizadas foram risco absoluto, diferença de médias, desvio padrão (DP) e intervalo de confiança (IC) de 95%. O estudo ainda dividiu a população estudada em dois subgrupos (lactentes - menos de 3,5 anos- e crianças/adolescentes) com intuito de procurar diferenças no início precoce do rhGH.
Para avaliação do crescimento foram utilizadas as curvas da OMS e CDC para idade e sexo e a velocidade de crescimento (VC) foi medida em cm/ano ou DP. Para avaliação do IMC também foram utilizadas as curvas da OMS e CDC para sexo e idade. Para o PC foram utilizadas as curvas da CDC e alguns estudos utilizaram as curvas holandesas para sexo e idade. Em relação à função cognitiva, qualidade de vida e comportamento foram utilizados vários tipos de questionários diferentes, todos eles validados. Para composição corporal foi utilizada densitometria por emissão de raio-x de dupla energia e avaliada a proporção da massa corporal total/massa gorda truncal (Kg) ou DP de massa magra. O desenvolvimento motor/força muscular foram avaliados por diferentes tipos de medidas. Os EAs avaliados foram alterações do sono, cefaleia, edema periférico, escoliose, diabetes e mortalidade.
Foram incluídos no estudo 16 ECRs e 20 ECNRs. Para avaliação do crescimento, nos ECRs a população foi dividida nos dois subgrupos e em ambos houve melhora na estatura no grupo que utilizou rhGH (nos lactentes melhora de 1,08 DP e no grupo das crianças/adolescentes 1,87 DP) em que foram utilizados estudos de alta qualidade; entre os ECNRs, também houve melhora na estatura (1,52 DP), porém os estudos incluídos eram de baixa qualidade. A VC foi avaliada em 3 estudos e teve melhora de 5,44 cm comparada com o grupo controle, porém os estudos incluídos eram de baixa qualidade. Para avaliação do IMC, os ECRs demonstraram queda de -0,67 DP no grupo que recebeu GH e os estudos eram de alta qualidade; nos ECNRs não houve diferença entre os grupos e os estudos eram de muita baixa qualidade. Em relação à redução de porcentagem de massa gorda, nos ECRs houve uma redução significativa de massa gorda de -6,5% comparado com o grupo controle, sendo utilizados estudos de alta qualidade; nos ECNRs também houve redução significativa na redução de massa gorda de -7,04%, porém os estudos eram de baixa qualidade. A avaliação da massa magra foi feita nos ECR e houve uma melhora da mesma de 2,03 DP comparado com o grupo controle e foram incluídos estudos de moderada-alta qualidade. A avaliação do PC também foi feita nos ECRs e houve melhora de 0,55 cm no grupo que recebeu GH, sendo incluídos estudos de moderada qualidade. Para avaliação de função cognitiva, comportamento, desenvolvimento motor/força muscular e qualidade de vida não foi possível fazer metanálise, pois foram utilizados diferentes questionários nos estudos. Em relação à função cognitiva somente 1 dos estudos não demonstrou melhora após uso do rhGH. Para avaliação de comportamento, não houve diferença entre os grupos nos estudos; já para avaliação de desenvolvimento motor/força muscular houve melhora significativa entre os grupos que utilizou rhGH, principalmente naqueles que iniciaram o uso de forma mais precoce. Para os EAs foram usados estudos de antes e depois, que avaliaram mais pacientes e tiveram um seguimento mais longo, e estes foram pouco prevalentes, em um total de 227; entre eles escoliose (N=64), apneia do sono (N= 35) e diabetes tipo II (N=11). No Clube foram discutidos os seguintes pontos:
O principal ponto forte do estudo foi ser a primeira metanálise que avalia o uso de rhGH em um grande número de pacientes com SPW e avaliou diferentes domínios, permitindo uma visão geral do impacto do tratamento com a medicação;
Mostrou também que o uso de rhGH durante a infância promoveu melhora na estatura, composição corporal e VC; além disso, a maioria dos estudos de função cognitiva relatou melhora nas diferentes medidas utilizadas;
Apesar dos pontos positivos, houve algumas limitações como a grande variabilidade entre os estudos, principalmente em relação aos questionários/avaliações de função cognitiva, qualidade de vida e comportamento. Mesmo em estudos de coorte, houve dificuldade para acessar todas as informações sobre efeitos adversos, impossibilitando de comentar totalmente sobre a segurança da medicação. E se viu que há poucos ECRs comparando uso de GH em SPW.
Pílula do Clube: O tratamento com rhGH pode promover melhora na estatura, composição corporal e IMC, modificando a história natural da doença; além de poder estar implicado na melhora da cognição e do desenvolvimento motor se iniciado de forma precoce.
Discutido no Clube de Revista de 04/01/2021.
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