M. Packer, S.D. Anker, J. Butler, G. Filippatos, S.J. Pocock, P. Carson, J. Januzzi, S. Verma, H. Tsutsui, M. Brueckmann, W. Jamal, K. Kimura, J. Schnee, C. Zeller, D. Cotton, E. Bocchi, M. Bohm, D.-J. Choi, V. Chopra, E. Chuquiure, N. Giannetti, S. Janssens, J. Zhang, J.R. Gonzalez Juanatey, S. Kaul, H.-P. Brunner‑La Rocca, B. Merkely, S.J. Nicholls, S. Perrone, I. Pina, P. Ponikowski, N. Sattar, M. Senni, M.-F. Seronde, J. Spinar, I. Squire, S. Taddei, C. Wanner, and F. Zannad, for the EMPEROR-Reduced Trial Investigators*
N Engl J Med 2020; 383:1413-1424
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2022190
Os inibidores da SGLT2 reduzem o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca e eventos renais adversos em pacientes com diabetes do tipo 2. Mais recentemente, no estudo DAPA-HF, foi demonstrado este benefício com a dapagliflozina em pacientes independentemente da presença ou não de diabetes. O atual estudo, EMPEROR-Reduced, é um estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado, multicêntrico, realizado com objetivo de avaliar os efeitos da empagliflozina na morbidade e mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr), com ou sem diabetes do tipo 2.
Foram incluídos pacientes ≥ 18 anos de idade com ICFEr (fração de ejeção ≤ 40%) e classe funcional II, III ou IV, já em tratamento apropriado para IC. Como havia desejo de incluir pacientes com risco aumentado para eventos graves relacionados à IC (15% ao ano), o número de pacientes com fração de ejeção > 30% foi limitado pela necessidade de hospitalização por IC nos últimos 12 meses ou por nível mais elevado de NT-proBNP. Foram excluídos pacientes com outras doenças cardiovasculares ou tratamentos que aumentassem a imprevisibilidade no curso clínico dos pacientes, independente da IC; condição cardiovascular não tratada ou subtratada que pudesse interferir na tolerabilidade da medicação do estudo e comorbidade significativa. Após um período de rastreamento, foram randomizados 3.730 pacientes para receber empagliflozina 10 mg ao dia ou placebo (1:1). A randomização foi realizada por sistema de resposta interativo que usava permuta em blocos e estratificava de acordo com região geográfica, diabetes e taxa de filtração glomerular (TFG < 60 ou ≥ 60 ml/min). As visitas eram realizadas a cada 2-3 meses para avaliar desfechos e eventos adversos. O desfecho primário foi um composto de morte cardiovascular ou hospitalização por IC, analisado como o tempo do primeiro evento. Desfechos secundários que faziam parte de um teste hierárquico junto ao desfecho primário incluíam ocorrência de todas hospitalizações por IC e taxa de declínio da TFG. A análise estatística foi por intenção de tratar. Havia sido planejada análise interina de eficácia após a ocorrência de 500 eventos do desfecho primário, com a possibilidade de cessar prematuramente o estudo se benefício da empagliflozina fosse significativo (alfa unicaudal 0,001) em relação ao desfecho primário e morte cardiovascular isolada.
O desfecho primário ocorreu em 361 de 1863 pacientes (19,4%) no grupo da empagliflozina e em 462 de 1867 pacientes (24,7%) no grupo placebo (HR 0,75; IC 95%, 0,65-0,86; p<0,001). O benefício foi independente da presença ou não de diabetes. O número de hospitalizações por IC foi menor no grupo tratamento (HR 0,70; IC 95%, 0,58-0,85; p<0,001). A taxa de declínio da TFG foi menor no grupo empagliflozina em relação ao placebo (-0,55 vs. -2,28 ml/min ao ano; p<0,001). Metade dos pacientes tinham diabetes, 73% fração de ejeção ventricular ≤ 30%, 79% NT-proBNP ≥ 1000 pg/ml, 48% TFG < 60 ml/min. Dentre os eventos adversos, infecções não complicadas do trato genital foram mais frequentes com a empagliflozina. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube da Revista:
Não houve diferença entre os níveis tensionais do grupo placebo e tratamento, sendo improvável que este mecanismo justifique o benefício visto em relação à insuficiência cardíaca;
O benefício visto com as gliflozinas já havia sido demonstrado em pacientes diabéticos, no entanto, o atual estudo incluiu também esta população. Aventou-se a dificuldade em atingir n suficiente sem inclusão dos pacientes diabéticos;
Em algumas análises de subgrupo (ex.: etnia) é difícil realizar inferências
devido ao n restrito.
Pílula do Clube: em pacientes com ICFEr, o benefício da empagliflozina no desfecho primário se dá predominantemente pela redução do risco de hospitalização por IC e é independente da presença ou não de diabetes.
Discutido no Clube de Revista de 09/11/2020.
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