Julio Rosenstock, Harpreet S. Bajaj, Andrej Janež, Robert Silver, Kamilla Begtrup, Melissa V. Hansen, Ting Jia, and Ronald Goldenberg, for the NN1436-4383 Investigators*
N Engl J Med 2020 Sep 22. Online ahead of print.
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2022474
A icodec é um análogo de insulina de longa duração administrada uma vez por semana, com concentração máxima em 16 horas e meia vida aproximada de 1 semana. Este estudo de fase 2, randomizado, duplo cego, double dummy, controlado por placebo, foi desenvolvido para avaliar a eficácia e segurança da icodec comparada à glargina uma vez ao dia em paciente com DM2 que não haviam sido tratados previamente com insulina e que estavam inadequadamente tratados com metformina associada ou não aos inibidores de DDP-4.
Os pacientes foram designados aleatoriamente numa proporção 1:1 para receber icodec subcutânea 1 vez por semana associada a placebo 1 vez ao dia ou glargina subcutânea 1 vez ao dia associada a placebo 1 vez por semana. O estudo incluiu um período de 2 semanas de screening seguido por período de 26 semanas de tratamento e período de seguimento de mais 5 semanas para glargina e 6 semanas para icodec. Foram incluídos pacientes de 18 a 75 anos, com DM2 há pelo menos 180 dias, em tratamento com metformina associada ou não ao inibidores de DDP-4, cujo nível de HbA1c era 7,0-9,5% e que haviam recebido insulina previamente apenas por curtos períodos (até 14 dias) ou durante a gestação. A dose de início de tratamento com icodec foi de 70 U uma vez por semana e a de glargina 10 U 1 vez ao dia. Após randomização as doses de insulina foram ajustadas para alcançar alvo glicêmico entre 70-180 mg/L antes do café da manhã. O desfecho 1o era a mudança da HbA1c basal até a 26a semana. Os desfechos 2os eram: mudança na glicemia, peso corporal, média do perfil de glicose aferida pelo próprio paciente em 9 pontos desde o início do tratamento até a 26a semana e a dose média semanal de insulina nas últimas 2 semanas de tratamento. Também foi avaliado o tempo de manutenção entre as faixas glicêmicas de 70 a 140 mg/dL, através do monitoramento pelo FreeStyle Libre Pro durante as últimas 2 semanas de tratamento. Os desfechos de segurança incluíam eventos adversos graves, eventos cardiovasculares, hipersensibilidade de reação local e hipoglicemias gerais e noturnas. O tamanho amostral foi determinado para um intervalo de confiança de 95% para diferença entre os grupos, esperando-se desvio padrão de 1%. O estudo não teve poder de detectar diferenças entre os grupos em nenhum desfecho e a análise foi por intenção de tratar.
Dos 385 pacientes submetidos ao screening, 247 foram randomizados (125 para icodec e 122 para glargina), número similar de pacientes em cada grupo completou a 26a semana sem ter descontinuado o tratamento (96,8% icodec e 94,3% glargina). As características demográficas no basal foram semelhantes nos dois grupos com exceção a uma maior duração do diabetes no grupo icodec. A HbA1c foi de 8,09 (+- 0,7%) para 6,69% na semana 26 (- 1,33 pontos percentuais) no grupo icodec e de 7,96% (+-0,65%) para 6,87% (-1,15 pontos percentuais), uma diferença de -0,18 pontos percentuais (IC95%, -0,38 até 0,02; P=0,08) no grupo glargina. A porcentagem de pacientes que alcançaram nível de HbA1c ≤ 7,0% na semana 26 foi de 72% no grupo icodec e 68% no grupo glargina. A glicemia média medida pelo paciente foi menor no grupo icodec do que no grupo glargina em todos os momentos. Uma maior redução da glicose aferida em 9 pontos pelo paciente entre o basal até a 26a semana, uma menor dose necessária de insulina e um maior período mantido entre as faixas de glicose entre 70 e 140 mg/dL durante as últimas 2 semanas de tratamento foi observada no grupo icodec. A mudança do basal para a 26a semana da glicemia e o peso foi similar nos grupos. Em relação a segurança, 50% dos pacientes em cada grupo de tratamento tiveram efeitos adversos, sendo 2 eventos graves reportados em 2 pacientes recebendo icodec e 12 eventos graves reportados em 3 pacientes do grupo glargina. A incidência observada de hipoglicemia de nível 1 foi de 53,6% no grupo icodec e 37,7% no grupo glargina. Nos dois grupos a incidência de hipoglicemias nível 2 e 3 foi baixa (16% e 9,8%, respectivamente).
No clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:
O estudo é descrito pelos autores como sendo de fase 2, no entanto durante a leitura o conceito fica pouco claro, pois assemelha-se muito a um estudo de fase 3, apesar de não se tratar de um estudo de superioridade e não ter tamanho amostral suficiente para ser definido como tal;
Também não fica claro para os leitores se é um estudo de equivalência ou de não inferioridade;
Apesar de a discussão do artigo trazer que a icodec 1 vez por semana resultou em um controle glicêmico semelhante ao da glargina 1 vez ao dia sem eventos hipoglicêmicos relevantes, em debate conjunto discordamos dos autores por considerarem hipoglicemia nível 1 (entre 54-70 mg/dL) como leve, além disso consideramos que o número de hipoglicemias nível 1 foi substancialmente maior no grupo icodec em comparação ao grupo glargina;
A discussão do artigo também traz que os usuários de icodec permaneceram maior tempo entre as faixas glicêmicas entre 70-140 mg/dL, porém esta diferença entre os grupos não se confirma pela análise estatística. Além disso, estas aferições ocorreram apenas nas 2 semanas finais do estudo, reduzindo ainda mais a validade desta informação;
Os autores afirmam que a icodec 1 vez por semana aumenta a satisfação, adesão e persistência ao tratamento, porém consideramos esta informação pouco consistente, pois não se baseou na impressão dos pacientes incluídos no estudo (por meio de questionários, por exemplo).
Pílula do Clube: neste estudo inicial, com as limitações apontadas acima, a icodec semanal pareceu ter potencial na redução da glicemia e HbA1c quando comparada a insulina glargina. Entretanto, ainda restam dúvidas principalmente relacionadas ao perfil de segurança da nova droga e o seu lugar no manejo do diabetes ainda permanece em aberto.
Discutido no clube de revista no dia 26/10/2020
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