Karen O. Klein, Analía Freire, Mirta Graciela Gryngarten, Gad B. Kletter, Matthew Benson, Bradley S. Miller, Tala S. Dajani, Erica A. Eugster, and Nelly Mauras
J Clin Endocrinol Metab 2020, 105(10):e3660-e3671.
https://academic.oup.com/jcem/article/105/10/e3660/5879679
A puberdade precoce ocorre quando há presença dos caracteres sexuais secundários antes dos 8 anos nas meninas e antes dos 9 anos nos meninos. Pode ser classificada como central (PPC) ou periférica, sendo a primeira causada por maturação precoce do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HHG) e a qual tem como tratamento padrão-ouro os análogos do GnRH (GnRHa). No entanto, a maioria das formulações dos GnRHa são medicações de uso intramuscular (IM), como a leuprorrelina e triptorrelina. Sendo assim, o presente estudo de fase 3, multicêntrico, aberto e de braço único teve como objetivo avaliar a eficácia, farmacocinética e segurança da leuprorrelina subcutânea semestral e de dose pequena. A amostra alvo para o recrutamento era de 60 crianças, sendo que todas elas deveriam ter diagnóstico de PPC sem tratamento prévio, incluindo meninas entre 2 a 8 anos de idade e meninos entre 2 a 9 anos de idade. Elas deveriam preencher os 3 critérios para serem diagnosticadas com puberdade precoce central: achados clínicos, avanço de idade óssea (IO) de pelo menos 1 ano acima da idade cronológica (IC) e teste de estímulo com GnRHa com resultado de LH 30 minutos após maior que 5 Ui/L. O tratamento proposto eram duas doses de acetato de leuprorrelina - 45 mg/0,375ml – SC, na região abdominal, aplicados no dia 0 e semana 24. Para reconstituição da medicação, a caixa continha duas seringas, uma delas contendo o polímero e outra a leuprorrelina, sendo o tempo de reconstituição de 45 segundos e o tempo para aplicação da medicação era de até 30 minutos após a reconstituição. Os pacientes foram seguidos até a semana 48.
As avaliações feitas pelo estudo foram através do teste de estímulo com GnRHa, em que era aplicado acetato de leuprorrelina, SC, 20 mcg/Kg ou 500 mcg e após 30 minutos realizada coleta de LH, FSH, estradiol e testosterona. O teste foi realizado no rastreamtno para detecção de PPC, em que o resultado era considerado positivo quando LH > ou igual a 5Ui/L. Já para avaliação do bloqueio, o teste foi realizado nas semanas 12, 24, 36 e 48 e era considerado como bloqueio efetivo os pacientes que apresentavam LH 30 minutos após <4 Ui/L. Além disso, foram coletadas amostras basais (sem teste de estímulo) nas semanas 4, 20 e 44. A IO foi avaliada através de Rx da mão e punho esquerdos pelo método Greulich and Pyle (com avaliador cegado) e foi realizado no rastreamento e nas semanas 24 e 48. A medida da altura foi feita por estadiômetro no screening, basal e nas semanas 4, 12, 24, 36, 44 e 48. O estágio puberal foi avaliado pelo método de Tanner no screening e nas semanas 12, 24, 36 e 48.
De uma amostra inicial de 114 crianças, 50 foram excluídas (a maioria devido ao teste de estímulo com GnRHa ter sido negativo). A população considerada para avaliação de segurança foi então 64 crianças e todas receberam pelo menos 1 dose do medicamento, sendo que 2 dessas crianças descontinuaram o tratamento (1 por ter tido crises convulsivas no passado e a outra por não ter avanço da IO). Sendo assim, foram incluídas no grupo de intenção de tratar 62 crianças – sendo que 3 dessas foram descontinuadas do estudo (1 por desejo dos pais pelo volume de sangue que era preciso para as coletas, 1 por ter recebido esteróide e 1 por apresentar progressão da puberdade na semana 14). Desta forma 59 crianças receberam o tratamento completo. A idade média era de 7,5 anos, sendo a maior parte meninas (96,8%) caucasianas (51,6%). A estatura média era de 136,6 cm com uma VC média de 8,9 cm/ano, IMC médio de 18,2 Kg/m2, avanço de IO de 3,2 anos e a maioria já tinha estágio puberal de Tanner 3 (73%). Em relação a concentração sérica hormonal, desde a semana 12 pelo menos 85% da população estudada manteve LH <4 Ui/L, além de medida de LH basal <0,6 Ui/L. O estudo também mostrou que a principal medida de LH pós-teste no início era de 23,5 Ui/L e declinou 3 Ui/L na semana 24 e 2,3 Ui/L na semana 48. A VC teve queda em pelo menos metade das crianças do estudo - a principal medida era de 8,9 cm/ano no basal, caiu para 5,4 cm/ano na semana 24 e se manteve em torno de 6 cm/ano na semana 48. A IO teve queda na taxa de avanço; a principal medida no screening era de avanço de 3 anos em relação à IC; 2,8 anos de avanço de na semana 24 (P<0,01); 2,7 anos da semana 48 (P<0,01). Os sinais puberais estabilizaram/regrediram em 55 das 57 meninas, tendo uma redução das mamas em 46% e estabilização em 51%. Nos meninos houve redução da aparência genital do estágio 3 para 2. Quanto ao IMC até a semana 24 houve aumento para 18,8 (P<0,01); mas entre as semanas 24 a 48 não teve aumento significativo (P=0,16). Quanto à farmacocinética, a medicação se manteve em dose estável e se picos desde a semana 4 até a 48. Em relação aos efeitos adversos o mais comum foi a dor local (31%) e não houve nenhum relato de abscesso estéril. No Clube foram discutidos os seguintes pontos:
O estudo teve algumas limitações como o tempo de coleta de LH após o teste de estímulo ter sido coletado depois de 30 minutas da aplicação da medicação. Como esta pode fazer pico em 1 hora, talvez tenham sido perdidos alguns pacientes por esse tempo mais precoce da coleta;
O número de meninos incluídos no estudo foi pequeno (n=2), porém isso reflete a prevalência maior de PPC em meninas;
Não há dados sobre a causa da PPC e não houve uma comparação entre o uso da leuprorrelina IM versus SC;
Considerando o longo período em que as vezes é necessário tratar as crianças com PPC, considera-se que o período de avaliação foi curto;
Como fatores positivos vale lembrar o baixo risco de reações no local da injeção, sendo considerada uma medicação segura.
Pílulas do clube: Apesar de algumas limitações, o presente estudo mostra que a leuprorrelina administrada de forma SC e semestral é segura, não causa abscesso estéril e é efetiva, pois houve supressão do eixo HHG, além de desaceleração da VC, redução no avanço da IO e regressão/estabilização do estágio puberal em mais de 85% das crianças.
Discutido no Clube de Revista de 16/11/2020.
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