Gregory P Forlenza, Jennifer McVean, Roy W Beck, Colleen Bauza, Ryan Bailey, Bruce Buckingham, Linda A DiMeglio, Jennifer L Sherr, Mark Clements, Anna Neyman, Carmella Evans-Molina, Emily K Sims, Laurel H Messer, Laya Ekhlaspour, Ryan McDonough, Michelle Van Name, Diana Rojas, Shannon Beasley, Stephanie DuBose, Craig Kollman, Antoinette Moran; CLVer Study Group
JAMA 2023, 329(12):990-999.
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2801974
O diabetes tipo 1, ocorre por destruição autoimune das células beta pancreáticas produtoras de insulina. A preservação da função residual das células beta, é portanto meta desejável, potencialmente reduzindo complicações crônicas e hipoglicemia em longo prazo. Estudos pré-clínicos apontam que a superexpressão de proteínas que interagem com tioredoxina induz apoptose de células beta pancreáticas e está envolvida na morte de células beta induzida por glicotoxicidade. Os bloqueadores dos canais de cálcio reduzem esses efeitos e podem ser benéficos para a preservação das células beta nestes pacientes.
Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que incluiu crianças e adolescentes de 7 a 17 anos com diabetes tipo 1 recém-diagnosticado (até 31 dias antes da randomização), com a doença se apresentando em estágio 3 (clinicamente aparente) e com pelo menos um anticorpo detectado contra ilhotas pancreáticas, multicêntrico nos EUA, sendo os pacientes randomizados entre 2020 e 2021, e com seguimento concluído em setembro de 2022. Foram randomizados 88 pacientes - um número discretamente menor que os calculado para o tamanho amostral para um poder de 90% devido à pandemia de Covid19, mas ainda assim gerando um poder de 88% neste estudo - sendo aleatoriamente designados (1:1) para verapamil oral uma vez ao dia (n = 47) ou placebo (n = 41) como parte de um delineamento fatorial no qual os participantes também foram designados para receber tratamento intensivo do diabetes (sistema de infusão contínua) ou tratamento padrão do diabetes (múltiplas doses de insulinas). O objetivo principal foi determinar o efeito do verapamil na preservação de função das células pancreáticas através da mensuração de área sob a curva de peptídeo C após teste de estimulação com refeição mista na semana 52. Os objetivos secundários foram outras medidas como pico máximo de peptídeo C; proporção com um nível máximo de peptídeo C de 0,2 pmol/mL ou maior; HbA1c e métricas de glicose da monitorização contínua da glicose durante os 28 dias que antecediam as visitas.
No grupo verapamil, a área média do peptídeo C sob a curva foi de 0,66 pmol/mL no início do estudo e 0,65 pmol/ml às 52 semanas, em comparação com 0,60 pmol/ml no início do estudo e 0,44 pmol/ml às 52 semanas no grupo placebo (diferença ajustada entre os grupos, 0,14 pmol/mL [IC 95%, 0,01 a 0,27 pmol/mL]; P = 0,04). Isso equivale a um aumento de 30% no nível de peptídeo C em 52 semanas com uso de verapamil. Essa diferença se manteve estatisticamente significativa mesmo após correções e análises de sensibilidade por protocolo, com métodos de imputação de Rubin e modelo de mistura de padrões. Além disso, não houve diferença em relação ao tratamento intensivo x tratamento padrão quanto ao desfecho primário. A média da dose total de insulina/kg/dia foi semelhante entre os grupos. A prevalência de efeitos adversos graves foi baixa e semelhante entre os grupos.
Em conclusão, em crianças e adolescentes com DM1 recém diagnosticado, o uso via oral de verapamil retardou o declínio das células beta ao longo de 52 semanas e demonstrou uma maior preservação na secreção de peptídeo C estimulado, através da análise de área sob a curva. No entanto, apesar de promissora, esse desdobramento teve uma significância estatística limítrofe. Principais pontos discutidos no clube
Apesar do verapamil ter aumentado a secreção de peptídeo C, este aumento foi discreto, e os desfechos secundários não foram afetados pelo fármaco;
Uma vez que a área sob a curva é um marcador indireto da produção de insulina, pode ser difícil traduzir essa medida para a prática clínica;
A intervenção parece segura de modo geral.
Pílula do Clube: Verapamil por via oral para crianças e adolescentes com diabetes tipo 1 recém diagnosticado foi capaz de retardar o declínio das células beta ao longo de 52 semanas com um aumento de cerca de 30% na área sob a curva em relação ao grupo controle, efeito considerado sutil e talvez sem resultado clínico de impacto em longo prazo.
Discutido no Clube de Revista de 13/03/2023.
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