A Comparison of Two LDL Cholesterol Targets after Ischemic Stroke

P. Amarenco, J.S. Kim, J. Labreuche, H. Charles, J. Abtan, Y. Béjot, L. Cabrejo,
J.-K. Cha, G. Ducrocq, M. Giroud, C. Guidoux, C. Hobeanu, Y.-J. Kim, B. Lapergue, P.C. Lavallée, B.-C. Lee, K.-B. Lee, D. Leys, M.-H. Mahagne, E. Meseguer, N. Nighoghossian, F. Pico, Y. Samson, I. Sibon, P.G. Steg, S.-M. Sung, P.-J. Touboul, E. Touzé, O. Varenne, É. Vicaut, N. Yelles, and E. Bruckert, for the Treat Stroke to Target Investigators

N Engl J Med 2019, Nov 18.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910355

Recomenda-se o uso de terapia intensiva com estatina após um ataque isquêmico transitório (AIT) ou um acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi) de origem aterosclerótica, entretanto, não existe uma recomendação do nível alvo de LDL a ser almejado. Então, neste estudo foi testada a hipótese de que um nível-alvo de LDL inferior a 70 mg/dL seria superior a um intervalo-alvo de 90 - 110 mg/dL em reduzir eventos cardiovasculares maiores após um AVCi ou um AIT em pacientes com evidência de aterosclerose. Foi um estudo randomizado 1:1, baseado na ocorrência de eventos, de grupos paralelos, conduzido em 61 centros na França e 16 na Coréia do Sul. Os pacientes eram elegíveis se tivessem 18 anos ou mais (> 20 anos na Coréia do Sul); tivessem tido AVCi nos últimos 3 meses, seguido por uma pontuação de 0 a 3 na escala Rankin modificada; ou tivessem passado por um AIT nos últimos 15 dias. Para participar do estudo, os pacientes precisavam ter doença aterosclerótica que incluísse estenose de uma artéria cerebral ipsilateral ou contralateral à região de isquemia cerebral imputada; placas ateroscleróticas do arco aórtico medindo pelo menos 4 mm; ou uma história conhecida de doença arterial coronariana. Os pacientes deveriam ter um LDL diretamente medido de pelo menos 70 mg/dL se usassem estatina antes da randomização ou de pelo menos 100 mg/dL se ainda não usassem.

Os pesquisadores, que poderiam prescrever qualquer tipo e dose de estatina para atingir os alvos, eram orientados a dosar o LDL 3 semanas após a randomização, a fim de ajustar a dose de estatina ou adicionar outros agentes hipolipemiantes, como ezetimiba, se necessário. Os participantes foram, então, acompanhados a cada 6 meses com medida de LDL. Além das visitas presenciais com os investigadores, os pacientes ou seus parentes eram contatados a cada 6 meses para se obter os resultados de LDL da visita anterior e se coletar potenciais desfechos. Se o nível de LDL estava fora do alvo ou se um desfecho fosse observado, o investigador local era contatado. Foi recomendado aos pesquisadores que fornecessem tratamento para todos os pacientes para manter a PA em um nível-alvo de 130/80 mmHg naqueles com diabetes e <140/90 mmHg em todos os outros, para manter um nível de HbA1c < 7% naqueles com diabetes e para incentivar a cessação do tabagismo.

O desfecho primário foi um composto de eventos cardiovasculares maiores e incluía infarto cerebral ou AVC não fatal de origem indeterminada, infarto do miocárdio (IAM) não fatal, hospitalização por angina instável seguida de revascularização coronária urgente, AIT tratado com revascularização carotídea urgente ou morte cardiovascular, incluindo morte súbita inexplicável. Os desfechos secundários foram IAM ou revascularização coronária urgente; infarto cerebral ou revascularização urgente de uma artéria carótida ou cerebral após AIT; infarto cerebral ou AIT; qualquer revascularização de uma artéria coronária, cerebral ou periférica; morte cardiovascular; morte por qualquer causa; infarto cerebral ou hemorragia intracraniana; hemorragia intracraniana; diabetes recentemente diagnosticado; e um composto do desfecho primário ou hemorragia intracraniana.

De março de 2010 a dezembro de 2018, um total de 2.873 pacientes foram randomizados. Desses, 2.860 atenderam aos critérios de inclusão e foram incluídos na análise primária. Foi estimado que 3.786 pacientes resultariam em 385 desfechos primários e forneceriam um poder de aproximadamente 80% para detectar um risco relativo 25% menor de eventos cardiovasculares maiores no grupo do alvo mais baixo do que no grupo do alvo mais alto. Entretanto, 277 eventos ocorreram quando o patrocinador interrompeu o estudo, por conta de escassez de fundos após um acompanhamento mediano de 3,5 anos. Os pacientes foram, então, acompanhados para eventos cardiovasculares incidentes até 26/05/2019.

As características dos pacientes no início do estudo foram semelhantes nos dois grupos. Durante o estudo, 65,9% dos pacientes no grupo alvo mais baixo e 94,0% daqueles no grupo alvo mais alto receberam apenas estatina; 33,8% e 5,8% dos pacientes, respectivamente, receberam ezetimiba mais estatina. O acompanhamento mediando de acordo com o local do estudo foi de 5,3 anos (intervalo interquartil, 2,9 a 7,2) na França e 2,0 anos (intervalo interquartil, 0,5 a 2,9) na Coréia do Sul. Em um acompanhamento mediano de 3,5 anos, o nível médio de colesterol LDL foi de 65 mg/dL no grupo alvo mais baixo e 96 mg/dL no grupo alvo mais alto. O desfecho primário ocorreu em 121 dos 1.430 pacientes (8,5%) no grupo alvo mais baixo e em 156 dos 1.430 pacientes (10,9%) no grupo alvo mais alto (HR ajustado, 0,78; IC95%, 0,61 a 0,98; P = 0,04). A maioria dos eventos de desfecho foram infartos cerebrais ou AVC de origem indeterminada. A diferença entre os grupos para o primeiro desfecho secundário composto de IAM ou revascularização coronária urgente não foi significativa, então os valores de P não são relatados para os demais desfechos secundários restantes. Hemorragia intracraniana ocorreu em 18 pacientes (1,3%) no grupo alvo mais baixo e em 13 (0,9%) no grupo alvo mais alto (HR 1,38; IC 95%, 0,66 a 2,82). O diagnóstico de diabetes ocorreu em 103 pacientes (7,2%) no grupo alvo mais baixo e em 82 (5,7%) no grupo alvo mais alto (HR, 1,27; IC 95%, 0,95 a 1,70). Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

·         Os pesquisadores não eram cegados, estavam cientes dos alvos e níveis de LDL;

·         Este estudo foi registrado 9 meses após o primeiro paciente ter sido inscrito e após 330 pacientes terem sido tratados;

·         Os pacientes na Coréia do Sul foram recrutados mais tarde no estudo do que pacientes franceses;

·         A porcentagem de tempo que os pacientes passaram na faixa terapêutica foi, aparentemente, diferente entre os grupos;

·         O objetivo era alcançar 385 eventos primários, entretanto, 277 eventos ocorreram quando o patrocinador necessitou interromper o estudo;

·         Não existiu um conselho de monitoramento de dados e segurança, pois os autores relataram não haver expectativa de eventos adversos.

Pílula do Clube: Esse foi o primeiro estudo a avaliar alvo de tratamento de dislipidemia com um desenho adequado. A busca por um alvo mais estrito de LDL (< 70 mg/dL) em pacientes com evento cerebrovascular prévio parece acarretar em diminuição de eventos cardiovasculares, porém as limitações metodológicas desse estudo comprometem a sua aplicabilidade.

Discutido no Clube de Revista de 09/12/2019.