sábado, 5 de maio de 2018

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and incidence of inflammatory bowel disease among patients with type 2 diabetes: population based cohort study


Devin Abrahami, Antonios Douros, Hui Yin, Oriana Hoi Yun Yu, Christel Renoux, Alain Bitton, Laurent Azoulay

BMJ 2018; 360:k872.


O uso de inibidores da dipeptidilpeptidase-4 (DPP-4) para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 aumentou consideravelmente na última década, e seu possível efeito em condições autoimunes, como na doença inflamatória intestinal, ainda não é bem compreendido. Alguns estudos feitos com camundongos mostraram reduzir a atividade da doença, enquanto que outros tiveram a doença com maior gravidade. Nenhum estudo observacional investigou especificamente a associação entre o uso de inibidores da DPP-4 e a incidência de doença inflamatória intestinal, sendo este o objetivo deste estudo. A fim de avaliar essa associação, foi feito uma coorte, que usou dados do Clinical Practice Research Datalink (CPRD), um banco de dados da atenção primária do reino unido, que registra informações demográficas e de estilo de vida, dados de prescrição, referências e diagnósticos de mais de 15 milhões de pacientes, de mais de 700 médicos da atenção primária. Foram incluídos 141.170 pacientes, com pelo menos 18 anos de idade, iniciando uso de um novo antidiabéticos entre 1º de janeiro de 2007 e 31 de dezembro de 2016, com acompanhamento até 30 de junho de 2017. A exposição primária considerada foi uso incidente de inibidor de DPP-4, sendo seu desfecho avaliado somente após 6 meses de exposição ao fármaco. Como exposição secundária, foram feitas duas avaliações, uma por duração cumulativa de uso da medicação, e outra pelo tempo desde o início do uso, os quais foram estimados usando modelos de proporção de Cox. Todas as análises foram ajustadas para diversos fatores como: idade, sexo, HbA1c, tempo de entrada na coorte, IMC, etc.
            Nos resultados, encontrou-se um total de 552.413 pessoas/ano de seguimento, com 208 eventos (doença inflamatória intestinal), levando a uma taxa de incidência de 37,7 por 100.000 pessoas/ano (IC95% 32,7 a 43,1). O uso de inibidor da DPP-4 levou a aumento de 75% de risco para doença inflamatória intestinal, com Hazard Ratio de 1,75 (IC95% 1,22 a 2,49). O Hazard Ratio aumentou gradualmente com durações mais longas de uso do inibidor da DPP-4, alcançando um pico após três a quatro anos de uso (HR de 2,90, IC95% 1,31-6,41) e diminuindo depois de mais de quatro anos de uso (HR de 1,45, IC95%  0,44 a 4,76). Um padrão similar foi observado com o tempo desde o início do uso dos inibidores da DPP-4. Esses achados permaneceram consistentes em várias análises de sensibilidade apresentadas. Como o risco absoluto de desenvolvimento de doença inflamatória intestina foi baixo, o NND (número necessário para causar dano)  resultante é bem elevado (2291 em 2 anos e 1177 em 4 anos). No Clube de Revista, discutiram-se os seguintes pontos:
·         O estudo apresenta uma coorte bem feita, com diversas subanálises efetuadas confirmando o achado principal, mas mantendo os vieses inerentes a qualquer estudo observacional deste tipo;
·         Diversas análises foram feitas para tentar isolar o efeito dos fármacos em estudo, destacando-se a seleção somente de pacientes com uso incidente (novos usuários) e considerar somente indivíduos expostos após 6 meses de uso (permitindo haver um tempo de efeito do fármaco);
·         Embora o risco relativo seja considerável, apresenta um risco absoluto baixo, com um NND elevado;
·         Esses fármacos são atualmente opções de 2ª a 3ª linha para tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2, devendo-se individualizar sua prescrição e cogitar evitar seu uso em paciente com alto risco para doença inflamatória intestinal (história familiar, ou história de outras doenças autoimunes).

Pílula do Clube: O uso de inibidores da DPP-4 para tratamento de pacientes maiores de 18 anos com Diabetes tipo 2 levou a um aumento da incidência de doença inflamatória intestinal, porém com baixo risco absoluto. Sugere-se cogitar o não uso dessa medicação em paciente com alto risco para doença inflamatória intestinal.

Discutido no Clube de Revista de 23/04/2018.

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