Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes A Systematic Review and Meta-analysis

Zheng SL, Roddick AJ, Aghar-Jaffar R, Shun-Shin MJ, Francis D, Oliver N, Meeran K

JAMA 2018, 319(15):1580-1591

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2678616?redirect=true

            Trata-se de uma revisão sistemática com metanálise em rede de ECRs ≥12 semanas com objetivo primário de comparar a eficácia dos inibidores do SGLT2 (iSGLT2), inibidores da DPP-4 (iDPP-4) e agonistas do GLP-1 (aGLP-1) na redução de mortalidade em diabete melito tipo 2 (DM2). Os desfechos secundários incluíam mortalidade cardiovascular, infarto agudo do miocárdio (IAM), angina instável, acidente vascular cerebral (AVC);  evento adverso (qualquer/sério/levando ao abandono) e hipoglicemia. As principais bases da literatura foram revisadas até outubro de 2017. De mais de 16.000 estudos, foram incluídos 236 ECRs (176.310 participantes): 83 de iDPP-4 vs. controle, 65 de iSGLT2 vs. controle, 65 de aGLP-1 vs. controle, 14 de iDPP-4 vs. aGLP-1, 8 de iDPP-4 vs. iSGLT2 e 1 de aGLP-1 vs. iSGLT2. A população era composta de 50 a 58% de homens, com idade média de 57 anos, IMC ~ 30 kg/m² e média de HbA1c de 8%.  Dos 236 ECR, 9 (metade da amostra de pacientes) eram desenhados para avaliar desfechos cardiovasculares.

Na metanálise de mortalidade por todas as causas (92 estudos, heterogeneidade baixa) tanto iSGLT2 quanto aGLP-1 se associaram a redução de desfecho em comparação com controle (iSGLT2: HR 0,80, RRA-1% / aGLP-1: HR 0,88 e RRA -0.6%) e com iDPP-4, porém sem diferença entre si. Os iDPP-4 não mostraram diferença na mortalidade em comparação com controles. A metanálise de mortalidade cardiovascular mostrou resultados semelhantes. Os iSGLT2 mostraram benefícios em ICC quando comparados ao  controle, aGLP-1 e a iDPP-4, e na redução de IAM em comparação com controles.  Nenhuma classe de droga mostrou redução de angina instável ou AVC. A análise de sensibilidade confirmou  persistência do benefício dos iSGLT2 e aGLP-1 sobre mortalidade geral e cardiovascular. Quando se avaliaram 16 fármacos individualmente, apenas 3 mostraram redução de mortalidade geral: empagliflozina, liraglutida e exenatida.

            Houve aumento de hipoglicemia para todas as classes comparadas ao controle; porém sem diferença quanto a hipoglicemias graves. Os iSGLT2 tiveram menor risco de eventos adversos sérios. Os aGLP-1 se associaram o maior risco de abandono (efeito TGI) em comparação com os outros grupos. Os iSGLT2 mostram maior risco de infecções genitais, mas não de ITU ou amputações (efeito neutro da empagliflozina e aumento do risco com canagliflozina). Detectou-se também aumento do risco de pancreatite aguda com iDPP4, porém não se encontrou associação entre aGLP-1 e pancreatite ou retinopatia.

            Os estudos demonstravam baixo risco de viés e não houve evidência de viés de publicação. As principais limitações da metanálise foram dependência da disponibilidade/qualidade dos dados reportados nos estudos; o fato de a maioria dos eventos serem provenientes dos 9 ensaios de desfechos cardiovasculares, avaliação da classe da droga, não de fármacos individualmente; tempo de seguimento curto e baixo índice de eventos (participantes de baixo risco cardiovascular); ausência de avaliação do efeito do tratamento no controle glicêmico. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         Metanálise com grande número de estudos e pacientes, bem delineada, com boa qualidade de evidência apesar da comparação indireta;

·         Metade dos dados incluídos na metanálise foram derivados de ECRs regulatórios, patrocinados pela indústria farmacêutica, desenhados para demonstrar não inferioridade do tratamento ativo vs. placebo. Os resultados da metanálise praticamente reproduzem os resultados desses estudos;

·         Tempo de seguimento curto (3 meses a 5,7 anos, maioria com < 1 ano) para avaliação de desfecho de mortalidade é uma limitação, ainda que mesmo assim já tenha mostrado resultados significativos;

·         RRA de morte encontrada pode parecer pequena, porém metade da população com baixo risco cardiovascular e curto tempo de seguimento;

·         Os inibidores do SGLT2 e agonistas do GLP-1 podem despontar como alternativa no tratamento do DM2, possivelmente como segunda ou terceira droga, ainda não existindo evidência de superioridade de uma sobre a outra, devendo a escolha ser direcionada pelas características e preferências do paciente (ex: modo de administração oral vs. injetável, presença de obesidade, insuficiência cardíaca, perfil de efeitos adversos).

Pílula do Clube: nesta metanálise em rede, tanto os inibidores do SGLT2 quanto os agonistas do GLP-1 se associaram a menor mortalidade geral e cardiovascular do que os inibidores da DPP-4 e grupo controle (placebo/ausência de tratamento), sem diferença entre si. Não houve redução de mortalidade com inibidores da DPP-4. Os inibidores do SGLT2 também mostraram redução de eventos de insuficiência cardíaca em comparação com as outras classes e de infarto agudo do miocárdio em comparação com controles.

Discutido no Clube de Revista de 30/04/2017.