W.N. Kernan, C.M. Viscoli, K.L. Furie,
L.H. Young, S.E. Inzucchi, M. Gorman, P.D. Guarino, A.M. Lovejoy, P.N. Peduzzi,
R. Conwit, L.M. Brass,* G.G. Schwartz, H.P. Adams, Jr., L. Berger, A. Carolei,
W. Clark, B. Coull, G.A. Ford, D. Kleindorfer, J.R. O’Leary, M.W. Parsons, P.
Ringleb, S. Sen, J.D. Spence, D. Tanne, D. Wang, and T.R. Winder, for the IRIS
Trial Investigators
N Engl J Med 2016; 374:1321-1331.
Trata-se de ensaio clinico randomizado duplo cego, parte do IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke
Trial), com objetivo de testar se a pioglitazona poderia reduzir taxas de
acidente vascular cerebral (AVC) ou acidente isquêmico transitório (AIT) em
pacientes sem diabetes, mas com resistência insulínica. Foram avaliados 3.876
pacientes que haviam apresentado AVC ou AIT nos últimos 6 meses, que receberam
pioglitazona (dose alvo de 45 mg/dia) ou placebo. Os critérios de inclusão eram
pacientes sem diabetes, com resistência insulínica (HOMA-IR maior ou igual a 3),
idade > 40 anos. Eram excluídos pacientes com histórico de
doenças cardíacas estruturais ou de neoplasia vesical, insuficiência cardíaca
(IC) ou relato de edema de membros inferiores. Os desfechos primários
analisados foram AVC fatal ou não fatal, e infarto agudo do miocárdio (IAM). Os
desfechos secundários eram síndrome coronariana aguda (SCA), composto de AVC,
IAM ou IC resultando em hospitalização ou morte, morte por qualquer causa, diabetes,
declínio cognitivo comparado com o baseline
através do exame de Mini-Mental. Durante 4,8 anos, o desfecho primário ocorreu em 175
dos 1.939 (9%) pacientes do grupo pioglitazona e em 228 dos 1.937 (11,8%) do
grupo placebo (HR 0,76; IC95% 0,62 a 0,93 com P=0,007); 73 pacientes
desenvolveram diabetes (3,8%) no grupo pioglitazona vs. 149 (7,7%) no grupo e placebo (HR 0,48; IC95% 0,33 a 0,69 com
P<0,001). Não houve diferença entre os grupos quanto às causas de morte (HR
0,93; IC95% 0,73 a 1,17 com P=0,52). Pioglitazona esteve mais associada a ganho
de peso maior que 4,5 kg (52,2% vs.
33,7%, P<0,001), edema (35,6% vs.
24,9%, P<0,001), e fraturas com necessidade de cirurgia ou hospitalização
(5,1% vs. 3,2%, P=0,003). Durante o
Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
• Um possível mecanismo das menores taxas de IAM e AVC nos
usuários de pioglitazona pode estar relacionado à ativação parcial do
PPAR-alfa, favorecendo melhora da sensibilidade a insulina e do perfil lipídico;
• A população do estudo era extremamente selecionada,
excluindo pacientes com diabetes, o que poderia não ser compatível com a
realidade mais prevalente;
• Dosagem de insulina sérica pode ser um parâmetro de difícil
mensuração e padronização laboratorial;
• Provavelmente não foi visto aumento dos casos de
hospitalização por IC, pois pacientes com história ou risco de IC eram excluídos
antes da randomização;
• Os achados indicam que a cada 100 pacientes tratados
por 5 anos ocorreria a prevenção de 3 eventos (AVC ou IAM) às custas de efeitos
colaterais importantes.
Pílula do
Clube: Em uma população de pacientes sem diabetes e com história recente de
AVC ou AIT, o risco de um novo evento isquêmico neurológico foi menor naqueles
pacientes que receberam pioglitazona que naqueles que receberam placebo, porém,
às custas de maior ganho de peso, edema e fraturas.
Discutido no Clube de Revista de
21/03/2016.
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