segunda-feira, 25 de abril de 2016

Effects of Testosterone Treatment in Older Men

Peter J. Snyder, Shalender Bhasin, Glenn R. Cunningham, Alvin M. Matsumoto, Alisa J. Stephens-Shields, Jane A. Cauley, Thomas M. Gill, Elizabeth Barrett-Connor, Ronald S. Swerdloff, Christina Wang, Kristine E. Ensrud, Cora E. Lewis, John T. Farrar, David Cella, Raymond C. Rosen, Marco Pahor, Jill P. Crandall, Mark E. Molitch, Denise Cifelli, Darlene Dougar, Laura Fluharty, Susan M. Resnick, Thomas W. Storer, Stephen Anton, Shehzad Basaria, Susan J. Diem, Xiaoling Hou, Emile R. Mohler, III, J. Kellogg Parsons, Nanette K. Wenger, Bret Zeldow, J. Richard Landis, and Susan S. Ellenberg, for the Testosterone Trials Investigators

N Engl J Med 2016; 374:611-624.

Trata-se de um artigo com dados de 3 de um total de 7 ensaios clínicos randomizados duplo-cegos, placebo-controlados, que avaliaram o uso de testosterona tópica (Androgel 1% 5g/dia) em pacientes com mais de 65 anos e com níveis séricos de testosterona menores que 275 mcg/dL em duas medidas diferentes. Foram excluídos pacientes com diagnóstico ou alto risco de câncer de próstata, sintomas de hiperplasia prostática, alto risco cardiovascular, condições que causem hipogonadismo, uso de medicamentos que alterem níveis séricos de testosterona ou depressão grave. Os participantes foram convidados através de correspondência em massa, sendo os respondedores avaliados por contato telefônico e em 2 visitas médicas. Foram incluídos aqueles que se encaixavam nos critérios de pelo menos 1 dos estudos principais (função sexual, capacidade física e vitalidade), podendo ser incluídos em mais de um estudo. Neste artigo são apresentados os resultados destes estudos principais. Pacientes receberam testosterona durante 1 ano, tendo avaliações trimestrais, sendo a dose ajustada conforme o nível sérico da testosterona, objetivando atingir os valores de referência para adultos jovens. Os efeitos adversos foram avaliados por 1 ano após o término da reposição. No estudo de função sexual foram incluídos pacientes com diminuição da libido auto reportada, escore < 20 (0-33) no domínio de libido do questionário DISF-M-II e com parceiras dispostas a manter relações sexuais duas vezes por mês.
No estudo de capacidade física foram incluídos pacientes com dificuldade de caminhada ou de subir escadas auto relatada, velocidade de marcha menor que 1,2 m/s (4,3 Km/h) no teste de caminhada de 6 minutos e sem condições neuromusculares ou articulares debilitantes. No estudo de vitalidade foram incluídos pacientes com baixa vitalidade auto reportada e um escore <40 na escala de fadiga FACIT (0-52). Avaliação foi realizada por intenção de tratar.
Os desfechos primários foram avaliados em todos os pacientes dos estudos enquanto os desfechos secundários foram avaliados apenas nos pacientes randomizados para aquele estudo, exceto para o estudo de capacidade física. Análise primária dos desfechos em todas as avaliações foi realizada com modelos de efeito randômico para dados longitudinais, sendo a data da consulta incluída como variável categórica. Para modelos lineares de desfechos contínuos o efeito do tratamento foi considerado a diferença média entre os grupos ao longo das 4 consultas. Os três estudos foram avaliados independentemente, sem ajuste da análise dos desfechos primários para múltiplas avaliações. Amostras foram calculadas para ter poder de 90% de demonstrar diferenças significativas entre os grupos baseadas em estudos prévios para os desfechos, com um erro tipo I de 5%.
Foram incluídos 790 pacientes, dos quais 705(89,2%) completaram o estudo. No estudo de função sexual houve uma diferença de 0,58 para o desfecho primário [diferença média da mudança em relação ao baseline no escore PDQ-Q4 (0-12)].  Para os desfechos secundários houve diferença de 2,93 para mudança no escore DISF-M-II (0-33) e de 2,64 para o escore de função erétil IIEF (0-30). Na análise que inclui todos os pacientes do estudo, houve diferença de 0,62 no escore PDQ-Q4. Aumento nos níveis de testosterona foi diretamente proporcional ao aumento no escore PDQ-Q4. Na análise dos pacientes do estudo de capacidade física não houve diferença entre os grupos para o desfecho primário (percentual de pacientes que aumentaram em 50 metros a distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos) nem para os desfechos secundários [(distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos e percentual de pacientes com aumento ≥8 no escore de capacidade física PF-10(0-100)]. Quando foram analisados os pacientes de todos os estudos, houve diferença significativa para os desfechos primários e secundários. No estudo de vitalidade não houve diferença para o desfecho primário (percentual de pacientes com aumento de pelo menos 4 pontos no escore de fadiga FACIT). Para os desfechos secundários houve diferença de 1,21 em relação ao baseline no escore FACIT (0-52), 2,41 no escore de vitalidade SF-36 (0-100), 0,47 no escore de afeto positivo PANAS (5-55), -0,49 no escore de afeto negativo PANAS e -0,72 no escore de depressão PHQ-9 (0-27).  Aumento do nível sérico de testosterona foi diretamente proporcional ao aumento no escore FACIT. Os pacientes que receberam testosterona foram mais propensos a auto reportarem aumento da função sexual, da capacidade física e da vitalidade. Em relação aos eventos adversos, houve aumento significativo do PSA (>1,0 ng/dL)  em mais pacientes do grupo testosterona (23 x 8), com 1 caso de Câncer de próstata durante o estudo e outro no ano seguinte no grupo testosterona e apenas 1 caso no ano seguinte ao estudo no grupo placebo. Não houve diferença em relação a eventos cardiovasculares entre os grupos. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:
·         Foram incluídos apenas homens com níveis de testosterona muito baixos e com baixo risco para DCV e Ca de próstata, o que limita a validade externa;
·         O tempo de seguimento foi curto para demonstrar aumento do risco de efeitos adversos como câncer de próstata e eventos cardiovasculares;
·         Apesar de avaliar pacientes com comprometimento importante da função física e vitalidade, não houve benefício comprovado nestes trials.

Pílula do Clube: Em homens com mais de 65 anos com níveis baixos de testosterona, sem alto risco cardiovascular e de câncer de próstata o uso de testosterona tópica pode melhorar função sexual (libido e função erétil) com benefícios discretos em relação à melhora da capacidade física, vitalidade e humor quando realizadas subanálises não previamente programadas.


Discutido no Clube de Revista de 07/03/2016.

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