Peter J. Snyder, Shalender Bhasin, Glenn R. Cunningham, Alvin M.
Matsumoto, Alisa J. Stephens-Shields, Jane A. Cauley, Thomas M. Gill, Elizabeth
Barrett-Connor, Ronald S. Swerdloff, Christina Wang, Kristine E. Ensrud, Cora
E. Lewis, John T. Farrar, David Cella, Raymond C. Rosen, Marco Pahor, Jill P.
Crandall, Mark E. Molitch, Denise Cifelli, Darlene Dougar, Laura Fluharty,
Susan M. Resnick, Thomas W. Storer, Stephen Anton, Shehzad Basaria, Susan J.
Diem, Xiaoling Hou, Emile R. Mohler, III, J. Kellogg Parsons, Nanette K.
Wenger, Bret Zeldow, J. Richard Landis, and Susan S. Ellenberg, for the Testosterone Trials Investigators
N
Engl J Med 2016; 374:611-624.
Trata-se de um artigo com
dados de 3 de um total de 7 ensaios clínicos randomizados duplo-cegos,
placebo-controlados, que avaliaram o uso de testosterona tópica (Androgel 1% 5g/dia) em pacientes com
mais de 65 anos e com níveis séricos de testosterona menores que 275 mcg/dL em
duas medidas diferentes. Foram excluídos pacientes com diagnóstico ou alto
risco de câncer de próstata, sintomas de hiperplasia prostática, alto risco
cardiovascular, condições que causem hipogonadismo, uso de medicamentos que
alterem níveis séricos de testosterona ou depressão grave. Os participantes
foram convidados através de correspondência em massa, sendo os respondedores
avaliados por contato telefônico e em 2 visitas médicas. Foram incluídos
aqueles que se encaixavam nos critérios de pelo menos 1 dos estudos principais
(função sexual, capacidade física e vitalidade), podendo ser incluídos em mais
de um estudo. Neste artigo são apresentados os resultados destes estudos
principais. Pacientes receberam testosterona durante 1 ano, tendo avaliações
trimestrais, sendo a dose ajustada conforme o nível sérico da testosterona,
objetivando atingir os valores de referência para adultos jovens. Os efeitos
adversos foram avaliados por 1 ano após o término da reposição. No estudo de
função sexual foram incluídos pacientes com diminuição da libido auto
reportada, escore < 20 (0-33) no domínio de libido do questionário DISF-M-II
e com parceiras dispostas a manter relações sexuais duas vezes por mês.
No estudo de capacidade física foram
incluídos pacientes com dificuldade de caminhada ou de subir escadas auto relatada,
velocidade de marcha menor que 1,2 m/s (4,3 Km/h) no teste de caminhada de 6
minutos e sem condições neuromusculares ou articulares debilitantes. No estudo
de vitalidade foram incluídos pacientes com baixa vitalidade auto reportada e
um escore <40 na escala de fadiga FACIT (0-52). Avaliação foi realizada por
intenção de tratar.
Os desfechos primários foram
avaliados em todos os pacientes dos estudos enquanto os desfechos secundários
foram avaliados apenas nos pacientes randomizados para aquele estudo, exceto
para o estudo de capacidade física. Análise primária dos desfechos em todas as
avaliações foi realizada com modelos de efeito randômico para dados
longitudinais, sendo a data da consulta incluída como variável categórica. Para
modelos lineares de desfechos contínuos o efeito do tratamento foi considerado
a diferença média entre os grupos ao longo das 4 consultas. Os três estudos
foram avaliados independentemente, sem ajuste da análise dos desfechos
primários para múltiplas avaliações. Amostras foram calculadas para ter poder
de 90% de demonstrar diferenças significativas entre os grupos baseadas em
estudos prévios para os desfechos, com um erro tipo I de 5%.
Foram incluídos 790
pacientes, dos quais 705(89,2%) completaram o estudo. No estudo de função sexual
houve uma diferença de 0,58 para o desfecho primário [diferença média da
mudança em relação ao baseline no
escore PDQ-Q4 (0-12)]. Para os desfechos
secundários houve diferença de 2,93 para mudança no escore DISF-M-II (0-33) e de
2,64 para o escore de função erétil IIEF (0-30). Na análise que inclui todos os
pacientes do estudo, houve diferença de 0,62 no escore PDQ-Q4. Aumento nos níveis
de testosterona foi diretamente proporcional ao aumento no escore PDQ-Q4. Na
análise dos pacientes do estudo de capacidade física não houve diferença entre
os grupos para o desfecho primário (percentual de pacientes que aumentaram em
50 metros a distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos) nem para
os desfechos secundários [(distância percorrida no teste de caminhada de 6
minutos e percentual de pacientes com aumento ≥8 no escore de capacidade física
PF-10(0-100)]. Quando foram analisados os pacientes de todos os estudos, houve
diferença significativa para os desfechos primários e secundários. No estudo de
vitalidade não houve diferença para o desfecho primário (percentual de
pacientes com aumento de pelo menos 4 pontos no escore de fadiga FACIT). Para
os desfechos secundários houve diferença de 1,21 em relação ao baseline no
escore FACIT (0-52), 2,41 no escore de vitalidade SF-36 (0-100), 0,47 no escore
de afeto positivo PANAS (5-55), -0,49 no escore de afeto negativo PANAS e -0,72
no escore de depressão PHQ-9 (0-27). Aumento do nível sérico de testosterona foi
diretamente proporcional ao aumento no escore FACIT. Os pacientes que receberam
testosterona foram mais propensos a auto reportarem aumento da função sexual,
da capacidade física e da vitalidade. Em relação aos eventos adversos, houve
aumento significativo do PSA (>1,0 ng/dL)
em mais pacientes do grupo testosterona (23 x 8), com 1 caso de Câncer
de próstata durante o estudo e outro no ano seguinte no grupo testosterona e
apenas 1 caso no ano seguinte ao estudo no grupo placebo. Não houve diferença
em relação a eventos cardiovasculares entre os grupos. Durante o clube foram
discutidos os seguintes aspectos:
·
Foram incluídos apenas homens com níveis de
testosterona muito baixos e com baixo risco para DCV e Ca de próstata, o que
limita a validade externa;
·
O tempo de seguimento foi curto para
demonstrar aumento do risco de efeitos adversos como câncer de próstata e
eventos cardiovasculares;
·
Apesar de avaliar pacientes com
comprometimento importante da função física e vitalidade, não houve benefício
comprovado nestes trials.
Pílula do
Clube: Em homens com mais de 65
anos com níveis baixos de testosterona, sem alto risco cardiovascular e de
câncer de próstata o uso de testosterona tópica pode melhorar função sexual (libido
e função erétil) com benefícios discretos em relação à melhora da capacidade
física, vitalidade e humor quando realizadas subanálises não previamente
programadas.
Discutido
no Clube de Revista de 07/03/2016.
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