Comentário do Clube de Revista de 11/01/2011

Safety of Anacetrapib in Patients with or at High Risk

for Coronary Heart Disease

Christopher P. Cannon, Sukrut Shah, Hayes M. Dansky, Michael Davidson, Eliot A. Brinton, Antonio M. Gotto, Michael Stepanavage, Sherry Xueyu Liu, Patrice Gibbons, Tanya B. Ashraf, Jennifer Zafarino, Yale Mitchel and Philip Barter  for the DEFINE Investigators*

N Engl J Med. 2010; 363 (25): 2406-15

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1009744

            Este ECR avaliou o uso de anacetrapib, um inibidor da cholesteryl ester transfer protein (CETP), em pacientes com doença cardiovascular estabelecida (prevenção secundária) e pacientes de alto risco cardiovascular (>20%, escore de Framingham; prevenção primária) com LDL-colesterol < 100 mg/dL, HDL-colesterol < 60 mg/dL e adesão de pelo menos 75% na fase de run in . Foram randomizados 1623 pacientes para uso de 100 mg de anacetrapib ou placebo. Os resultados principais mostraram melhora do perfil lípidico (aumento do HDL e redução do LDL), sem aumento detectável de eventos cardiovasculares ou mortes com o uso de ancetrapib. As seguintes limitações foram apontadas na discussão de terça-feira:

• Uso de desfechos substitutos (níveis de lipoproteínas) ao invés de desfechos duros (eventos cardiovasculares) como desfechos primários;
• Análise estatística confusa (modelo Bayesiano) para justificar poder ao analisar eventos cardiovasculares. Este estudo mostrou proporção semelhante de aumento de mortalidade do estudo prévio com torcetrapib (40%, p=0,5 e 58%, p= 0,006 de aumento de mortalidade com anacetrapib e torcetrapib, respectivamente), porém não foi significativo com a análise estatística utilizada;
• 142 (17,6%) pacientes no grupo anacetrapib atingiram um LDL-colesterol<25 mg/dL, o que foi preliminarmente determinado pelos pesquisadores como indicativo de suspender a droga ativa. Embora haja um racional para esta conduta, a análise intention to treat empregada, inclui, por definição, estes pacientes na análise, o que falseia os resultados de segurança, já que 17,6% de pacientes em uso da droga não tomaram efetivamente a mesma. A análise per protocol poderia ter sido incluída adicionalmente, sanando esta duvida.
• Paradoxo do estudo: desenhado para mostrar que um medicamento que tem como objetivo diminuir mortalidade através da melhora do perfil lipídico na verdade não aumenta mortalidade!

Pílula do Clube: Anacetrapib aumenta HDL e reduz LDL. Entretanto, o efeito do medicamento sobre eventos cardiovasculares e mortalidade permanece desconhecido.