Testosterone treatment to prevent or revert type 2 diabetes in men enrolled in a lifestyle programme (T4DM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, 2-year, phase 3b trial

 Gary Wittert, Karen Bracken, Kristy P Robledo, Mathis Grossmann, Bu B Yeap, David J Handelsman, Bronwyn Stuckey, Ann Conway, Warrick Inder, Robert McLachlan, Carolyn Allan, David Jesudason, Mark Ng Tang Fui, Wendy Hague, Alicia Jenkins, Mark Daniel, Val Gebski, Anthony Keech

Lancet Diabetes Endocrinol 2021, 9(1):32-45 https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-85872030367-3/fulltext 

Baixas concentrações de testosterona séricas são comuns em homens com sobrepeso ou obesos e estão associadas a um risco aumentado de desenvolvimento de diabetes tipo 2 (DM2). Por sua vez, o tratamento com testosterona diminui a massa gorda e aumenta a massa muscular. Em estudos anteriores o uso de testosterona foi associado a melhoras em paramêtros metabólicos em pacientes com DM2 e pré-DM. O presente estudo, T4DM, foi um ensaio randomizado de fase 3b, duplo-cego, controlado por placebo, de 2 anos realizado em seis centros de cuidados terciários australianos. 

Os participantes elegíveis eram homens com idade entre 50 e 74 anos, com circunferência da cintura de 95 cm ou mais, que apresentavam intolerância à glicose por TOTG (até 200 mg/dL) ou diabetes tipo 2 recém-diagnosticado. Os participantes elegíveis deveriam ter uma concentração de testosterona total sérica ≤ 14 nmol/L (403,8 ng/dL) na triagem. O corte de testosterona foi aumentado para 13 nmol/L (374,9 ng/dL) em 18 de março de 2013 e o limite inferior inicial de 8 nmol/L (230,7 ng/dL) foi removido dos critérios de elegibilidade em 26 de junho de 2013, desde que uma avaliação endócrina excluísse patologia do eixo HPT que exigisse tratamento. Um ano após o período de recrutamento de 4 anos (em 18 de fevereiro de 2014), foi incluído participantes com TOTG 2h até 270 mg/dL que não haviam sido diagnosticados anteriormente com DM2. Os participantes foram excluídos se fossem considerados tendo alto risco cardiovascular ou DCV estabelecida, história pessoal ou familiar de trombofilia e hematócrito superior a 50%, dentre outros critérios de exclusão.

Os participantes foram designados aleatoriamente (1:1) para os grupos de tratamento com testosterona ou placebo. Todos os participantes foram inscritos em um programa de estilo de vida de 2 anos fornecido pela Vigilantes do Peso, estabelecido para ser aceitável para os homens e eficaz na prevenção do DM2. O programa forneceu um site interativo, reuniões semanais de grupo, diretrizes de dieta e atividade e ferramentas de automonitoramento que permitiram aos participantes registrar sua alimentação, atividade física e detalhes de pesagem. A adesão foi avaliada categoricamente (sim ou não) em cada consulta clínica. Undecanoato de testosterona (1000 mg - 4 mL) ou placebo foram administrados por injeção intramuscular profunda no baseline, 6 semanas e, posteriormente, a cada 3 meses por 2 anos. Amostras de sangue foram obtidas antes da administração de cada dose. Os dois desfechos primários foram a incidência de diabetes tipo 2 em 2 anos e a alteração média na glicose de 2 h no TOTG em 2 anos em comparação com o baseline. Os desfechos secundários incluíram normalização da glicose de 2 h no TOTG, início de terapia farmacológica para DM2, adesão ao programa de estilo de vida, e  alterações em 2 anos a partir do baseline: glicemia de jejum e HbA1c; peso corporal; circunferência da cintura; composição corporal e força de preensão. Os desfechos primários foram analisados ​​de acordo com o princípio da intenção de tratar, incluindo dados de todos os participantes com TOTG em 2 anos (21– 27 meses).

 Os dois desfechos primários foram a incidência de diabetes tipo 2 em 2 anos e a alteração média na glicose de 2 h no TOTG em 2 anos em comparação com o baseline. 

Os resultados do estudo mostraram que o tratamento com testosterona reduziu significativamente o risco de DM2 (RR 0,59; IC95% 0,43 a 0,80; P=0,0007) em 2 anos em comparação com placebo (po rmeio da análise da glicose de 2h no TOTG < 200 mg/dl), com uma diferença entre os grupos no TOTG de 2h de - 13,5 mg/dL (- 19,8 a - 7,2 mg/dL). Os efeitos benéficos no metabolismo da glicose foram independentes da concentração basal de testosterona. Comparada ao placebo, a testosterona foi associada a uma maior diminuição da massa gorda, aumento da massa e força muscular esquelética, e melhora da função sexual. No que diz respeito à segurança, em comparação com placebo, o tratamento com testosterona não foi associado com excesso de eventos adversos cardiovasculares ou câncer de próstata. No entanto, houve aumento do hematócrito e do PSA associado ao uso de testosterona. Um aumento do hematócrito para 54% ou mais foi sinalizado em 106 (22%) dos 491 participantes tratados com testosterona, com 25 participantes cessando o tratamento prematuramente. No Clube de Revista foram debatidos os seguintes pontos:

• O estudo apresenta diversas alterações no protocolo ao longo do período de randomização (como a alteração do cutoff da testosterona de 14 para 13 nmol/L e a inclusão de participantes com DM recém diagnosticado);

• Consideramos que o método de análise do desfecho primário por meio EXCLUSIVAMENTE de uma única medida da glicose de 2h no TOTG (sem incluir dados de GJ e A1c) é insuficiente para determinação de reversão ou cura do diabetes tipo 2. 

Pílula do Clube: consideramos prematuro defender o uso de testosterona para prevenção de diabetes em homens sem hipogonadismo patológico. Os dados disponíveis até o momento ainda são inconsistentes. Além disso, a exposição à dose mínima, duração de tratamento, durabilidade do efeito e segurança a longo prazo e resultados cardiovasculares do tratamento com testosterona ainda precisam ser determinados. 

Discutido no Clube de Revista de 03/10/2022.