Mini-Dose Glucagon as a Novel Approach to Prevent Exercise-Induced Hypoglycemia in Type 1 Diabetes

Michael R. Rickels, Stephanie N. DuBose, Elena Toschi, Roy W. Beck, Alandra S. Verdejo, Howard Wolpert, Martin J. Cummins, Brett Newswanger, Michael C. Riddell

Diabetes Care 2018. 41(9): 1909-1916.

http://care.diabetesjournals.org/content/41/9/1909?etoc

Trata-se de um ensaio clínico randomizado, cross-over de quatro grupos, realizado em dois centros (Filadélfia e Boston - EUA), que se propôs a estudar a mini dose de glucagon para prevenir hipoglicemia relacionada ao exercício em pacientes com DM tipo 1, tendo em vista que atualmente, os cuidados para evitar tal intercorrência consistem em esquemas de redução de doses de insulina e/ou aumento de ingesta de carboidratos. Foram incluídos adultos com DM tipo 1 há pelo menos 2 anos, com idade entre 18–64 anos, peptídeo C < 0,6 ng/mL, que fizessem uso de insulina em bomba de infusão há no mínimo 6 meses, praticassem exercício físico regularmente e apresentassem IMC <30 kg/m². Eram fatores de exclusão: hipoglicemia severa nos 12 meses anteriores, gestantes ou puérperas, presença de retinopatia diabética ativa, neuropatia periférica, disautonomia cardiovascular, uso de betabloqueador ou outros antidiabéticos e dieta restritiva. Os 4 dias de exercícios eram realizados com intervalo de pelo menos 3 dias de diferença, dentro de 12 semanas, e a ordem das intervenções era randomizada. As intervenções correspondiam a: grupo controle; redução de insulina basal em 50% 5 minutos antes do exercício; ingesta de carboidratos (CHO) que consistia em dextrose 20g pré início + 20g após 30 minutos; e glucagon 150mcg subcutâneo. Era administrada uma injeção salina subcutânea placebo e um “falso” ajuste na infusão de insulina basal pré início de atividade física, e a única condição não cegada aos pacientes foi a ingesta de CHO. O exercício era uma caminhada em esteira de 45 minutos com 50-55% frequência cardíaca máxima (estabelecida previamente por protocolo de Bruce). A velocidade e a inclinação foram semelhantes nas 4 intervenções. Diversas coletas de sangue eram realizadas pré, durante e após exercício, o qual era encerrado caso a glicose plasmática fosse menor do que 70 mg/dL. No dia do exercício, os pacientes vinham em jejum de 8 horas, os níveis de glicemia pré-exercício eram de 100-140 mg/dL, e o último bolus de insulina deveria ter sido realizado pelo menos 3 horas antes. Caso esses critérios não fossem atingidos, o exercício era remarcado. No tempo 70 minutos, os pacientes realizavam uma refeição padronizada de 44-50g de carboidratos, precedida por bolus individualizado conforme a taxa insulina-carboidrato de cada paciente (acrescido de correção apenas se glicemia >270mg/dL).

Foram avaliados 15 participantes, 40% mulheres, com idade média de 30 anos e duração de DM média de 22 anos, HbA1c média de 6,8% e IMC 24 kg/m². O desfecho primário (glicose durante o exercício e recuperação precoce) foi diferente entre os grupos, sendo maior no grupo glucagon e de ingesta de carboidratos (respectivamente, 163 ± 49 e 222 ± 66 mg/dL) ao final do exercício, em relação aos grupos controle e de redução de insulina basal (respectivamente, 90 ± 34 e 92 ± 34mg/dL). O mesmo ocorreu ao final do período de recuperação precoce (30 minutos após o término da atividade física). O número de episódios de hipoglicemia foi menor durante o período do exercício e recuperação precoce entre os grupos de ingesta de CHO e glucagon (zero episódios), em comparação com o grupo controle e de ajuste de insulina (6 e 5 episódios, respectivamente). O número de hiperglicemias foi maior no grupo de ingesta de carboidratos (11 acima de 180 mg/dL e 5 acima de 250 mg/dL) em relação aos demais grupos (8 no grupo glucagon acima de 180 mg/dL e 1 acima de 250 mg/L; e apenas 1 nos grupos controle e ajuste de insulina). Durante o período de recuperação tardia (após a ingesta da refeição, até o meio dia do dia seguinte), não houve diferenças entre os grupos. Dois pacientes do grupo glucagon apresentaram náuseas e distensão abdominal após a refeição após exercício. Tópicos discutidos no Clube:

·         Não houve diferença no controle glicêmico no período tardio, talvez relacionado às circunstâncias controladas cuidadosamente as quais o estudo foi realizado. Não é possível inferir benefício em redução das hipoglicemias tardias relacionadas ao exercício com esta medicação;

·         Apesar do pequeno número de pacientes, a metodologia do estudo foi cuidadosa e os achados consistentes para responder ao questionamento pré-clínico de efeito em redução de hipoglicemias relacionadas ao exercício com o glucagon, porém, em um subgrupo muito específico de pacientes com DM tipo 1 (com bom controle glicêmico prévio e em uso de bomba de insulina);

·         Mais estudos são necessários, preferencialmente mais “vida real”, que ampliem o perfil de pacientes também a pacientes em uso de múltiplas doses de insulina, e com avaliação em longo prazo.

Pílula do Clube: a administração de mini dose de 150 mcg de glucagon parece ser uma alternativa promissora aos pacientes adultos com DM tipo 1 para redução da ocorrência de hipoglicemias precoces associadas à atividade fisica, porém mais estudos são necessários, principalmente para aumentar o espectro de indicações.

Discutido no Clube de Revista de 10/09/2018.