Metformin and Combined Oral Contraceptive Pills in the Management of Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis

 Johanna Melin, Maria Forslund, Simon Alesi, Terhi Piltonen, Daniela Romualdi, Poli Mara Spritzer, Chau Thien Tay, Alexia Pena, Selma Feldman Witchel, Aya Mousa, and Helena Teede

J Clin Endocrinol Metab 2024, 109(2):e817-e836.

https://academic.oup.com/jcem/article/109/2/e817/7239474?login=false

 

A síndrome dos ovários policísticos (PCOS), caracterizada por anovulação, hiperandrogenismo e resistência à insulina, pode ser tratada com metformina, por melhorar o hiperandrogenismo bioquímico e a anovulação e anticoncepcionais orais combinados (ACO) por regularizarem o ciclo menstrual. Esta revisão sistemática e meta-análise teve o objetivo de avaliar a eficácia de metformina em comparação com ACO; monoterapia com ACO em comparação com metformina e ACO; e monoterapia com metformina em comparação com metformina e ACO em mulheres com PCOS em resultados antropométricos, bioquímicos, clínicos e psicológicos.

Foram identificados 46 ensaios clínicos randomizados; 25 RCTs compararam metformina com ACO, 17 compararam ACO com metformina e ACO, e 6 compararam metformina com metformina e ACO. As durações das intervenções variaram de 3 a 24 meses. No tratamento do hirsutismo, ACOs foram superiores à metformina em mulheres com IMC < 25 kg/m² (MD 1,73; CI 0,07 – 3,40), enquanto a evidência para outros grupos de IMC foi de qualidade muito baixa. ACOs foram superiores na melhoria do hiperandrogenismo bioquímico em comparação com a metformina: FAI (MD 7,08; CI 4,81 –9,36), SHBG (MD -118,61 nmol/L; CI -174,46 – -62,75), Testosterona (MD 0,48 nmol/L; CI 0,32 – 0,64).

Não foram encontradas diferenças em relação ao hirsutismo entre o tratamento com ACO e o tratamento combinado. No entanto, o tratamento combinado foi mais eficaz na melhoria dos níveis de free androgen index (MD 0,58; CI 0,36 – 0,80), SHBG (MD -16,61; CI -28,51 – -4,71) e DHEAS (MD 0,93; CI 0,54 – 1,31) em comparação com ACO isoladamente. Metformina demonstrou ser superior na redução dos níveis de insulina em jejum (MD -27,12; CI -40,65 – -13,59), colesterol total (MD -0,40; CI -0,66 – -0,14) e triglicerídeos (MD -0,15; CI -0,29 – -0,01) em comparação com ACO. Além disso, a adição de metformina ao tratamento com ACO melhorou os níveis de insulina (MD 17,03; CI 7,79 – 26,26) e resistência à insulina (MD 0,44; CI 0,17 – 0,70) em comparação com ACO sozinho. Quanto aos resultados antropométricos, não foram observadas diferenças entre os grupos analisados. Principais pontos discutidos no Clube:

• O uso de ACOs é superior quando comparado ao uso de metformina em desfechos de hiperandrogenismo clínico e bioquímico, com pouco benefício adicional em relação ao tratamento combinado, visto apenas nos níveis de FAI, SHBG e DHEAS;
• O uso da metformina parece ter benefício em alguns desfechos metabólicos, especialmente na resistência a insulina.

 

Pílula do Clube: o uso de anticoncepcional oral combinado é superior à metformina em desfechos de hiperandrogenismo clínico e laboratorial e o uso combinado de ACO e metformina não foi superior ao uso de ACO isolado em desfechos clínicos de hiperadrogenismo. A metformina parece ter seu papel em certos aspectos metabólicos, particularmente na melhoria da resistência à insulina.

 

Discutido no Clube de Revista de 06/11/2023.

Fezolinetant for treatment of moderate-to-severe vasomotor symptoms associated with menopause (SKYLIGHT 1): a phase 3 randomised controlled study

 Samuel Lederman, Faith D Ottery, Antonio Cano, Nanette Santoro, Marla Shapiro, Petra Stute, Rebecca C Thurston, Marci English, Catherine Franklin, Misun Lee, Genevieve Neal-Perry

 

Lancet 2023, 401(10382):1091-1102.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00085-5/abstract

 

Sintomas vasomotores afetam até 80% das mulheres na transição da menopausa, prejudicando a qualidade de vida e a saúde e até recentemente tinham como único tratamento efetivo o uso de estrogênio. Fezolinetant, um antagonista seletivo do receptor neurocinina 3, age restaurando a termorregulação hipotalâmica, afetada pela redução de concentração de estrogênio. O estudo SKYLIGHT 1 avalia sua segurança e eficácia no manejo dos sintomas da menopausa. Estudos anteriores menores mostraram redução rápida e substancial na frequência e gravidade dos sintomas vasomotores, com melhorias na qualidade de vida.

O SKYLIGHT 1 foi um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo, de fase 3, com mulheres de 40 a 65 anos que sofriam, em média, sete ou mais episódios diários de fogachos moderados a graves. O estudo randomizou participantes em uma proporção de 1:1:1 para placebo, fezolinetant 30 mg uma vez ao dia ou fezolinetant 45 mg uma vez ao dia durante 12 semanas. Após esse período, as participantes que completaram o período controlado por placebo puderam entrar em uma extensão de tratamento ativo de 40 semanas. Mulheres tratadas com fezolinetant mantiveram a dose inicialmente designada, enquanto aquelas no grupo placebo foram redistribuídas para fezolinetant 30 mg ou 45 mg. Foram recrutadas 2205 mulheres, das quais 175 receberam placebo, 176 fezolinetant 30 mg e 176 fezolinetant 45 mg.

Em comparação com o placebo, fezolinetant 30 mg e fezolinetant 45 mg reduziram a frequência dos sintomas vasomotores na semana 4 (LSM -1,87 [SE 0,42; p<0,001], -2,07 [SE 0,42; p<0,001]) e na semana 12 (-2,39 [SE 0,44; p<0,001], -2,55 [SE 0,43; p<0,001]). Em relação ao placebo, fezolinetant 30 mg e 45 mg reduziram a gravidade dos sintomas vasomotores na semana 4 (-0,15 [0,06; p=0,012], -0,19 [0,06; p=0,002]) e semana 12 (-0,24 [0,08; p=0,002], -0,20 [0,08; p=0,007]). Melhorias na frequência e gravidade dos sintomas vasomotores foram observadas após 1 semana e mantidas ao longo de 52 semanas.

Eventos adversos ocorreram em 65 (37%) no grupo fezolinetant 30 mg, 75 (43%) no grupo fezolinetant 45 mg e 78 (45%) no grupo placebo. Esses eventos geralmente foram assintomáticos, transitórios e resolvidos durante ou após a descontinuação do tratamento, sendo os eventos adversos mais comuns cefaleia (7% no grupo placebo, 5% no grupo fezolinetant 30mg e 6% no grupo fezolinetant 45mg) e elevação transitória de enzimas hepáticas (3% no grupo placebo, 3% no grupo fezolinetant 30 mg e 4% no grupo fezolinetant 45 mg). Durante o Clube de Revista, os principais pontos discutidos foram:

• Os resultados indicaram que o fezolinetant demonstrou ser eficaz na redução dos sintomas vasomotores em comparação com o placebo, porém com uma resposta ainda modesta quando comparada a outros estudos com terapia de reposição hormonal;
• Um ponto positivo do medicamento seria seu uso em paciente com contraindicações para uso de estrogênios;
• São necessários mais estudos comparando o fezoniletant a outros tipos de tratamento não hormonais para sintomas vasomotores.

 

Pílula do Clube: o fezolinetant pode ser uma opção promissora para o tratamento dos sintomas vasomotores associados à menopausa em pacientes com contraindicações para uso de reposição hormonal na transição da menopausa.

 

Discutido no Clube de Revista de 14/08/2023.

Effects of Estrogen Therapies on Outcomes in Turner Syndrome: Assessment of Induction of Puberty and Adult Estrogen Use

Cameron-Pimblett A, Davies MC, Burt E, Talaulikar VS, La Rosa C, King TFJ, Conway GS

J Clin Endocrinol Metab 2019, 104(7):2820-2826.

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/104/7/2820/5307689?redirectedFrom=fulltext

            Trata-se de estudo de coorte retrospectiva com a base de dados de ambulatório de pacientes com síndrome de Turner desde 1977 (Turner Syndrome Life Course Project - University College London Hospital), que teve como objetivo avaliar associações entre idade da indução da puberdade e tipo de terapia de reposição estrogênica (TRE) na vida adulta e desfechos de saúde. Os desfechos avaliados foram: enzimas hepáticas (ALT, AST, FA, GGT), perfil lipídico, hemoglobina glicada (HbA1c), pressão arterial (PA), e densidade mineral óssea (DMO).

            Foram convidadas 829 pacientes, e 799 aceitaram participar do estudo; as pacientes tinham em média 33 anos, diagnóstico de síndrome de Turner aos 10 anos (0-61 anos), 27% tinham hipotireoidismo, 16% hipertensão e 6,6% diabetes. A idade média de indução de puberdade foi de 14 anos (variação de 5 a 23 anos), observando-se mudança de prática ao longo do tempo: início mais precoce do estrogênio em dados mais recentes. Observou-se correlação negativa entre idade de início de estrogênio e DMO no quadril (r -0,20; P<0,001) e coluna (r -0,22; P<0,001), sem nenhuma associação entre idade da indução puberal e outros desfechos avaliados. Quanto à análise de TRE na vida adulta, comparou-se os desfechos entre os as pacientes que usaram anticoncepcional oral combinado (ACO), estrogênio oral isolado (EO - valerato de estradiol ou estrogênio equino conjugado) e estrogênio transdérmico (ET). O grupo que usou ET apresentava maior idade, IMC, HbA1c e enzimas hepáticas em comparação ao de ACO e EO. Já as que usavam ACO apresentavam maior colesterol total, LDL, triglicerídeos, e PA sistólica e diastólica. A idade mediana de interrupção do estrogênio na população total foi 57 anos. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         O estudo apresenta grande número de vieses que limitam a validade dos resultados: desenho observacional e retrospectivo, realizado em centro único com manejo de especialista, com dose, via e ajuste do estrogênio conforme avaliação clínica (não informados no artigo), sujeito a viés de memória, já que informações faltantes eram obtidas com as pacientes;

·         Não avaliou desfechos duros, apenas parâmetros laboratoriais;

·         Os resultados encontrados estão sujeitos a inúmeros vieses de confusão e causalidade reversa: por exemplo, as pacientes que usavam ET eram as de maior risco (maior idade, mais obesas, maior frequência de DM, e com alteração de enzimas hepáticas), pois é o perfil de paciente em que geralmente se escolhe essa via de administração;

·         O uso de ACO se associou com pior perfil lipídico e PA, como já detectado em estudos na população geral que mostraram o efeito negativo nesses parâmetros;

·         Agruparam-se dados de diferentes décadas de acompanhamento, porém foi vista uma mudança no manejo da síndrome de Turner com o passar dos anos, dando-se preferência para o uso de EO e ET sobre ACO nas consultas mais recentes.

Pílula do Clube: Houve associação entre idade mais precoce de indução da puberdade e maior densidade mineral óssea; pior perfil lipídico e maior pressão arterial nas pacientes usuárias de ACO; e maiores níveis de enzimas hepáticas nas usuárias de TE. Porém, considerando os vieses presentes, os resultados devem ser interpretados com cautela.

Discutido no Clube de Revista de 29/07/2019.

Association of Risk for Venous Thromboembolism with Use of Low-Dose Extended- and Continuous-CycleCombined Oral Contraceptives A Safety Study Using the Sentinel Distributed Database

Li J, Panucci G, Moeny D, Liu W, Maro JC, Toh S, Huang TY

JAMA Intern Med 2018,178:1482-1488.

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2705081

            Trata-se de coorte retrospectiva que teve como objetivo determinar se o risco de tromboembolismo venoso (TVP) é maior com o uso de estrogênio não cíclico (tempo estendido ou contínuo) do que com cíclico em mulheres que iniciaram anticoncepcional oral combinado (ACO) com etinilestradiol e levonorgestrel. O estudo utilizou as informações dos pacientes contidas na base de dados Sentinel Distributed Database (EUA) e teve apoio do FDA. Os critérios de inclusão foram idade entre 18-50 anos, início de ACO com etinilestradiol e levonorgestrel em qualquer dose entre 2007 e 2015 e pelo menos 6 meses de cobertura médica e de medicamentos antes do início do ACO. O critério de exclusão foi a presença de condição médica prévia que poderia alterar a utilização regular dos serviços de saúde ou o seu risco de TVP nos 6 meses anteriores (ex: TVP prévia, HIV, uso de anticoagulante, câncer, quimioterapia, radioterapia, gestação, puerpério transplante, insuficiência de órgão). O uso de ACO foi avaliado pelos dados de dispensação de medicamentos por farmácia, sendo classificado em ACO cíclico (21 dias de uso e 7 dias de pausa) e não cíclico, este podendo ser estendido (84 dias de uso e 7 dias de pausa) ou contínuo (365 dias de uso, sem pausa). O desfecho primário foi primeiro diagnóstico de TVP durante internação no período do estudo, identificado pelo CID. A análise de sensibilidade incluiu definição mais ampla de TVP, incluindo diagnóstico ambulatorial com prescrição de anticoagulante.As pacientes foram seguidas até a primeira ocorrência de TVP, saída do plano de saúde, interrupção do uso do ACO, troca para ACO do grupo comparador, morte, gestação ou até o final do estudo.

            Um total de 210.691 mulheres que iniciaram ACO não cíclico (sendo 11.504 com ACO contínuo) e 522.316 que iniciaram ACO cíclico foram incluídas na análise. As participantes foram pareadas usando modelo de escore de propensão que incluiu as variáveis idade, escore de comorbidades, serviços de saúde utilizados, n° de medicações, condições ginecológicas, estados de hipercoagulabilidade/defeitos da coagulação, condições metabólicas e cardiovasculares, doença renal, tabagismo, imobilidade, cirurgia, resultando em 203.402 mulheres em cada grupo. O risco de TVP foi maior no grupo de ACO não cíclico (RR 1,32), com diferença absoluta de risco de 0,27 por 1.000 pessoas e diferença na taxa de incidência de 0,35 casos por 1.000 pessoas-ano. Na análise de subgrupos, viu-se que o risco permanecia mais alto com o ACO não cíclico na faixa etária de 35-50 anos (RR 1,38), nas mulheres que não utilizavam ACO em estudo nos 6 meses anteriores ao estudo (RR 1,49) e com uso de ACO estendido (RR 1,34). Não houve diferença no risco de TVP quando se analisou apenas o subgrupo com ACO contínuo. Não houve mudança nos resultados quando se utilizou a definição mais ampla de TVP, permanecendo risco mais alto com ACO não cíclico (RR 1,30). Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         As principais limitações do estudo são sua natureza observacional (sujeito a outros fatores confundidores não incluídos na análise), o fato de não ter avaliado se as pacientes com prescrição de ACO cíclico o usavam nesta posologia (ex: poderiam começar nova cartela sem fazer a pausa de 7 dias) e não ter avaliado a exposição cumulativa de estrogênio, já que as usuárias não foram pareadas para tempo de uso de ACO, porém a duração média de uso foi balanceada entre os grupos;

·         O estudo incluiu um grande número de mulheres, porém 35% das que iniciaram ACO não cíclico já haviam utilizado algum anticoncepcional combinado nos últimos 6 meses, e sabe-se que o risco de TVP é maior no início do uso. No entanto, na análise com o subgrupo de mulheres que não havia usado ACO nos 6 meses anteriores (n=127.256), o risco maior com ACO não cíclico permaneceu;

·         O número de eventos de TVP foi pequeno considerando o tamanho amostral (228 casos com ACO não cíclico e 297 casos com ACO cíclico). Embora os autores afirmem que a diferença absoluta entre os grupos foi pequena, o risco relativo foi cerca de 30% maior com ACO não cíclico, não podendo ser considerado desprezível.

Pílula do Clube: o uso de anticoncepcional oral combinado de forma não cíclica se associou a aumento no risco de eventos tromboembólicos em comparação ao uso cíclico, embora a diferença absoluta na taxa de incidência tenha sido pequena.

Discutido no Clube de Revista de 03/12/2018.

Efficacy of Vaginal Estradiol or Vaginal Moisturizer vs Placebo for Treating Postmenopausal Vulvovaginal Symptoms A Randomized Clinical Trial

Caroline M. Mitchell, Susan D. Reed, Susan Diem, Joseph C. Larson, Katherine M. Newton, Kristine E. Ensrud, Andrea Z. LaCroix, Bette Caan, Katherine A. Guthrie

JAMA Intern Med 2018, Mar 19 [Epub ahead of print]

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2674257?redirect=true

Embora até 54% das mulheres na pós-menopausa tenham sintomas vulvovaginais incômodos, muitas não usam medicações tópicas por considerarem desconfortável e com pouco benefício. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia de terapias de baixo risco em mulheres com sintomas vulvovaginais moderados a graves. Este ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com duração de 12 semanas foi conduzido em dois centros americanos. Foi comparada a eficácia do tratamento de sintomas vulvovaginais moderados a graves entre mulheres utilizando comprimidos de estradiol vaginal de 10 μcg, hidratante vaginal e placebos correspondentes para cada um. Os critérios de inclusão foram: mulheres entre 45 a 70 anos, com ao menos 2 anos desde a última menstruação e com pelo menos um sintoma (prurido vulvovaginal, dor, irritação ou ressecamento pelo menos 1x/semana nos últimos 30 dias; ou dor com penetração pelo menos 1x/mês). Foram excluídas as mulheres com infecção vaginal atual, que fizessem uso de medicação hormonal nos últimos 2 meses, que usaram antibióticos ou hidratante vaginal no último mês ou que apresentavam sintomas vulvovaginais crônicos pré-menopausa. As participantes foram randomizadas para: Vagifem 10 μcg + placebo gel vaginal, placebo comprimido vaginal + Replens hidratante vaginal e placebo comprimido + placebo gel. O desfecho primário foi a mudança na gravidade do most bothersome symptom – sintoma mais incômodo (MBS) entre o recrutamento e as semanas 4 e 12. Medidas adicionais incluíram um escore de sintoma vaginal composto, índice de Função Sexual Feminina (FSFI), escore de aflição sexual modificado, satisfação com o tratamento e benefício significativo, índice de maturação vaginal (VMI) e pH vaginal. O planejamento de recrutar 318 participantes permitiu que 10% de perda ocorresse.

A maioria das mulheres estava entre 55-64 anos, era branca, sexualmente ativa e casada ou em um relacionamento. No início 245 (91%) delas tinham menos do que 5% de células superficiais no VMI e o pH vaginal mediano era de 7 (intervalo interquartil 6,0-7,5). Nenhum dos tratamentos reduziu a gravidade do MBS entre o valor basal e 4 ou 12 semanas a mais do que o placebo. Todos os grupos tiveram um decréscimo médio de 1,2 a 1,4 pontos em relação ao valor inicial do escore de MBS em 12 semanas. Um decréscimo de 2 pontos significa uma mudança clinicamente significativa, de sintomas moderados a graves, a leves a nenhum. O índice de sintoma vaginal (VSI - escore médio de gravidade dos 5 sintomas vulvovaginais listados como escolhas de MBS) diminuiu menos de 1 ponto em uma média de 1,6 no baseline em todos os grupos de tratamento. Não houve diferença entre os grupos intervenção vs. placebo na proporção de mulheres com uma diminuição de pelo menos 2 pontos na gravidade do MBS entre 0 e 12 semanas (Estradiol 47 [49%] vs. Placebo 43 [45%]; P = 0,61; Hidratante 35 [35%] vs. Placebo 43 [47%]; P = 0,16). Uma proporção maior de mulheres no grupo do estradiol teve uma alteração de pH maior do que 5 no início para 5 ou menos na semana 12 em comparação com placebo (36 [46%] vs. 10 [12%]; P <0,001); nenhuma diferença foi observada entre hidratante e placebo (8 [9%] vs. 10 [12%]; P = 0,60). Mais mulheres no grupo do comprimido de estradiol aumentaram as células superficiais do VMI de 5% ou menos no início para mais do que 5% na semana 12 em comparação com o placebo (45 [57%] vs. 8 [11%]; P <0,001). A mudança no FSFI não variou significativamente entre os grupos de tratamento, nem na pontuação total nem em qualquer um dos 6 domínios. O domínio FSFI com a maior melhoria em 12 semanas foi a lubrificação, aumentando em média 1,4 (95% CI, 1,1-1,8) pontos no grupo de estradiol + placebo gel, 1,2 (95% CI, 0,8-1,6) pontos na dupla placebo e 0,9 (IC 95%, 0,6-1,3) pontos no hidratante + placebo. Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

·         A mudança no VMI e pH no grupo de estradiol demonstra o efeito biológico do estrogênio vs. placebo, mas não foi relacionada a diferenças na melhora dos sintomas;

·         A magnitude da melhora dos sintomas no grupo placebo nos sugere que muitos fatores além do ambiente vaginal local contribuem para os sintomas;

·         A generalização dos resultados é limitada pela população relativamente homogênea;

·         Apesar dos autores relatarem conflitos de interesse, nenhuma empresa farmacêutica estava relacionada com os produtos utilizados no estudo.

Pílula do Clube: A melhora semelhante nos sintomas vulvovaginais e função sexual em mulheres pós-menopáusicas tratadas com placebo, hidratante vaginal ou estrógeno vaginal sugere que a mesma se deve à hidratação promovida pelo placebo, apesar do efeito biológico do estrógeno ter sido claramente demonstrado.

Discutido no Clube de Revista de 16/04/2018.

Menopausal Hormone Therapy and Long-term All-cause and Cause-Specific Mortality

Manson JE, Aragaki AK, Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Chlebowski RT, Howard BV, Thomson CA, Margolis KL, Lewis CE, Stefanick ML, Jackson RD, Johnson KC, Martin LW, Shumaker SA, Espeland MA, Wactawski-Wende J; WHI Investigators.

JAMA 2017, 318(10):927-938.

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2653735?redirect=true

Estudos clássicos que avaliaram reposição hormonal da menopausa com estrógeno + progestágeno ou estrógeno isolado mostraram aumento de risco de câncer de mama e de AVC e TVP, respectivamente (WHI, 2002 e 2004). Este artigo teve como objetivo avaliar a mortalidade por todas as causas e causas específicas no seguimento de 18 anos das mulheres que participaram destes estudos. Trata-se de seguimento observacional dos estudos WHI, dos quais participaram mulheres de 50-79 anos, recrutadas entre 1993 e 1998 e seguidas até 31/12/2014. As intervenções foram estrógenos equinos conjugados (CEE) 0,625 mg + medroxiprogesterona 2,5 mg para pacientes com útero ou CEE isolado na mesma dose nas histerectomizadas.

Das 27.347 mulheres randomizadas (63,4 ± 7,2 anos; 80,6% caucasianas), 98% tiveram seguimento de mortalidade (óbitos foram obtidos no banco de dados National Death Index). Durante o acompanhamento (18 anos), ocorreram 7.489 óbitos (1.088 mortes durante a intervenção e 6.401 no seguimento pós-intervenção). A mortalidade por todas as causas foi de 27,1% no grupo intervenção vs. 27,6% no grupo placebo [HR 0,99 (IC 95% 0,94-1,03)] – avaliando os dois estudos em conjunto. No estudo CEE + MPA, o HR foi 1,02 (IC 95% 0,96-1,08); no estudo CEE isolado, o HR foi de 0,94 (IC 95%, 0,88-1,01). Quando os estudos foram avaliados em conjunto o HR para mortalidade cardiovascular foi 1,00 [IC 95%, 0,92-1,08 (8,9% intervenção vs. 9,0% placebo)]; para a mortalidade total por câncer, o HR foi 1,03 [IC 95%, 0,95-1,12 (8,2% intervenção vs. 8,0% com placebo)]; e para outras causas, o HR foi de 0,95 [95% CI, 0,88-1,02 (10,0% intervenção vs. 10,7% com placebo)]. Quando comparadas mulheres de 50-59 anos vs. mulheres 70-79 anos na coorte agrupada, o HR para mortalidade por todas as causas foi de 0,61 (IC 95%, 0,43-0,87) para mulheres de 70-79 anos no seguimento e no período da intervenção HR 0,87 (IC 95%, 0,76-1,00). Os seguintes pontos foram discutidos no Clube de Revista:

·         Não houve aumento da mortalidade geral, cardiovascular ou por neoplasia no seguimento de 18 anos tanto do ECR de reposição hormonal CEE+MPA quanto CEE isolado em histerectomizadas quando comparados ao placebo;

·         Uma crítica ao estudo foi o fato de quanto uma intervenção realizada há mais de 10 anos por um curto período de tempo tem de fato impacto na mortalidade destas pacientes, uma vez que o efeito da intervenção pode se dissipar ao longo destes anos, mostrando igual mortalidade entre os grupos;

Pílula do Clube: O seguimento do WHI não demonstrou aumento de mortalidade geral, cardiovascular ou por neoplasia. Cabe lembrar que os estudos WHI foram interrompidos precocemente, o que limita a validade externa dos achados para a prática clínica.

Discutido no Clube de Revista de 20/11/2017.

Hormonal Contraception and Risk of Thromboembolism in Woman with Diabetes

Sarah H. O’Brien, Terah Koch, Sara K. Vesely, Eleanor Bimla Schwarz.

Diabetes Care 2017, 40(2):233-238.

http://care.diabetesjournals.org/content/early/2016/11/21/dc16-1534

Trata-se de estudo de coorte realizado nos EUA com objetivo de avaliar o risco de trombose venosa (TV) entre os métodos de contracepção hormonal disponíveis em mulheres com diabetes. Foi utilizada a base de dados Clinformatics (47 milhões de pacientes asseguradas por plano de saúde) e participaram do estudo mulheres entre 15-45 anos que possuíam CID de diabetes no prontuário. Os desfechos trombose, AVC e IAM foram avaliados através do CID em prontuário. Para o diagnóstico de TV a paciente deveria ter dispensação de anticoagulante por pelo menos um mês. O estudo separou os anticoncepcionais por método, tipo de progesterona e dose de estrogênio. A análise estatística foi realizada através do modelo de Cox ajustado para idade, diabetes avançado, tabagismo, obesidade, hiperlipidemia e câncer.

Foram selecionados registros de 146.080 mulheres que preenchiam os requisitos do estudo; 70% não utilizam nenhum método anticoncepcional, 4% utilizavam progesterona apenas e 25% utilizavam medicação contendo estrogênio. Das mulheres analisadas, 25% tinham diabetes com complicações, 34% eram hipertensas e 9% eram fumantes. Quando analisados os contraceptivos com estrogênio, não houve diferença no risco de TV entre os grupos com menos ou mais de 30 mcg de estrógeno (RR 0,79 IC95%0,48-1,05 P=0,09). Também não houve diferença entre as usuárias de diferentes tipos de progesterona (desogestrel, drosperinona, gestodeno e pílula só de progesterona). Quando comparados aos contraceptivos orais, o patch transdérmico se associou a aumento de risco de TV (RR 1,68 IC95%1,14- 2,49 P=0,0091).  Ao comparar-se os anticoncepcionais que apenas possuíam progesterona na sua composição com o DIU, a pílula com progesterona (RR 3,69 IC95% 2,10-8,77 P<0,0001) e a medroxiprogesterona depósito (RR 4,69 IC95% 2,51-6,48 P<0,0001) se associaram com aumento de risco de TV. Quando comparado o anticoncepcional oral combinado com o de apenas progesterona, houve aumento de eventos tromboembólicos em mulheres com menos de 35 anos (RR 0,6 IC95% 0,4-0,81 P=0,0009), já nas com mais de 35 anos não houve maior risco de TV. Comparado com nenhum método em uso, o anticoncepcional oral contendo estrógeno se associou com aumento de risco (RR 3,638 IC95% 2,94-3,88 P< 0,0001) e o apenas com progesterona igualmente (RR 2,02 IC95% 1,51- 2,07 P< 0,0001). Foram discutidos no clube os seguintes aspectos:

·         A prevalência de mulheres em idade fértil com diabetes sem uso de métodos anticoncepcionais é muito alta. Considerando que a gestação em uma paciente sem controle glicêmico adequado pode aumentar a chance de mal formações fetais  e de outras complicações, este fato é grave;

·         A prevalência de TV no grupo etário avaliado é muito baixa; apesar do diabetes e do anticoncepcional hormonal oral serem fatores de risco para aumento de TV, este se manteve baixo;

·         Observou-se aumento de eventos tromboembólicos em todos grupos analisados, apesar da baixa prevalência. O método com maior risco foi o patch transdérmico, contudo o resultado não foi ajustado para possíveis fatores de risco que possam ter influenciado o resultado, como trombofilias e traumas;

·         O método que menos se associou com eventos tromboembólicos foi o DIU, sendo um método extremamente eficaz e sem aumento de eventos trombóticos descritos na literatura.

Pílula do Clube: Neste estudo observou-se um maior número de eventos tromboembólicos com o uso de anticoncepcional hormonal quando comparado com o não uso. Quando analisado em um contexto maior, o risco é extremamente baixo e, portanto, o estudo não suporta evidência que contraindique o uso do anticoncepcional hormonal em mulheres com diabetes.

Discutido no Clube de Revista de 30/01/2017.

Effect of Growth Hormone Treatment on Factures and Quality of Life in Postmenopausal Osteoporosis: A 10 Years Follow-Up Study

Emily Krantz, Penelope Trimpou, and Kerstin Landin-Wilhemlsen

Clinic foi Internal Medicine, Sodra Alvsborg Hospital, Sweden; and Section for Endocrinology, Sahlgrenska University Hospital at Sahlgrenska Academy, university of Gothemburg, Sweden

J Clin Endocrinol Metab 2015, 100:3251-9.

http://press.endocrine.org/doi/10.1210/jc.2015-1757?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

O IGF-1 diminui com a idade e mulheres na pós-menopausa com osteoporose têm menor IGF-1 do que controles da mesma idade. Uma vez que o GH pode estimular a atividade osteoblástica, os autores hipotetizaram que a reposição deste hormônio na somatopausa poderia ser benéfica. O estudo visou reportar fraturas e qualidade de vida entre mulheres com osteoporose e em TRH que utilizaram GH 1 UI/d ou 2,5 UI/d por três anos comparado com placebo em seguimento de 10 anos. O delineamento do estudo inicialmente foi de um ensaio clínico randomizado controlado por placebo. Na sequência, foi incluída uma população controle composta por 122 mulheres de idade semelhante às pacientes do estudo selecionadas aleatoriamente para avaliar incidência de fraturas comparativamente. Critério de inclusão: mulheres com osteoporose (T score < -2,5) em uso de TRH. Critérios de exclusão: diabetes, insuficiência cardíaca, DRC, história de doença isquêmica, uso crônico de corticoide, doenças ósseas e uso de inibidores de osteoclastos. Desfechos primários: ocorrência de fraturas e qualidade de vida. Foram incluídas 80 pacientes, que foram randomizadas em blocos e alocadas por computador. Todas pacientes receberam 750 mg de cálcio + 400UI de vitamina D. Das 80 mulheres, 28 receberam GH 1 UI/d, 27  2,5 UI/d e 25 mulheres receberam placebo. A fase de ECR duplo-cego teve 18 meses de duração; as pacientes em uso de placebo tiveram o cegamento quebrado aos 18 meses por decisão do comitê de ética da universidade. As demais pacientes mantiveram o uso de GH por 3 anos. Foram realizados avaliação hormonal, densidade mineral óssea (DMO) e fratura no início do estudo e 10 anos após. Qualidade de vida foi avaliada pelo questionário SF-36. Foram realizadas DXA bianuais até 48 meses e após aos 60, 72, 96, 120 meses de seguimento. Fraturas eram avaliadas em exames posteriores, e definidas pelo decréscimo de 20 % da altura vertebral e registros no Hospital fr Gothemburg e comissão de saúde e bem-estar.

Os resultados mostraram que a DMO aumentou proporcionalmente à dose de GH utilizada e que este efeito permanecia por até dois anos do uso de GH. Ao final de 10 anos de seguimento todos os grupos tiveram menor densidade mineral óssea comparativamente ao início do estudo. O estudo também comparou a incidência de novas fraturas entre os grupos.  Após 10 anos do início do tratamento ocorreram 28 fraturas no total, 9 no grupo placebo, 8 no GH 1UI/D e 9 no grupo 2,5 UI/D não havendo diferença entre os grupos. Qualidade de vida foi semelhante entre os grupos (uso de GH, placebo e população controle) e piorou igualmente conforme a progressão da idade. Durante o clube foram discutidos alguns aspectos do estudo:

·        Estudo foi confuso no seu delineamento, pois comparava pacientes de um ECR, incluindo pacientes em uso de GH e controles em uso de placebo, com uma população aleatória de mulheres;

·        A amostra foi muito pequena para avaliar os desfechos propostos;

·        A avaliação de fraturas foi pobre, sendo comparada com a incidência prévia e com a incidência em uma população controle. Quando comparavam grupo em uso de GH com placebo não houve diferença;

·        O estudo que deu origem a este estudo demonstrava aumento de DMO em pacientes em uso de GH, contudo esse efeito não se traduziu em diminuição das fraturas;

·        O delineamento do estudo e o excesso de itens avaliados também não ajudou a compreensão do estudo.

Pílula do clube: O uso de GH em mulheres na pós-menopausa parece ser útil em aumentar a DMO durante seu uso, contudo isso não se refletiu em diminuição de fraturas ou melhora da qualidade de vida.

Discutido no Clube de Revista de 23/05/2016.

Vascular Effects of Early versus Late Postmenopausal Treatment with Estradiol

Howard N. Hodis, Wendy J. Mack, Victor W. Henderson, Donna Shoupe, Matthew J. Budoff, Juliana Hwang-Levine, Yanjie Li, Mei Feng, Laurie Dustin, Naoko Kono, Frank Z. Stanczyk, Robert H. Selzer, and Stanley P. Azen, for the ELITE Research Group*

NEJM 2016, 374.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1505241

Trata-se de ensaio clínico randomizado (ECR), duplo-cego, controlado por placebo, desenhado com o objetivo de avaliar o efeito do estrogênio na evolução da aterosclerose de acordo com o tempo transcorrido do diagnóstico de menopausa. O objetivo foi testar a “janela de oportunidade” ou “timing hypothesis” do uso de estrógeno na menopausa em um ECR. Um total de 643 mulheres saudáveis foram estratificadas de acordo com o tempo desde o diagnóstico da menopausa em tempo inferior a 6 anos ou superior a 10 anos. Cada estrato foi subdividido em dois: um receberia placebo e outro receberia 17-beta-estradiol 1mg/d por via oral. As mulheres que tinham útero e receberam estradiol também receberam progesterona micronizada 45 mg gel administrada intravaginal por 10 dias do ciclo. Para aquelas com útero que foram randomizadas para receber placebo também era fornecido gel de placebo para ser usado da mesma forma. Médicos, pacientes e examinadores eram cegados para ambas as intervenções. O desfecho primário foi a mudança na espessura da camada média-intimal da carótida direita (CIMT), medida através de ecodoppler, de 6 em 6 meses por em média 5 anos. O desfecho secundário foi a avaliação de cálcio coronário através de angioTC em subgrupo de pacientes.

Ao final do seguimento, no estrato tratamento na menopausa precoce, houve menor progressão da CIMT no grupo estradiol (0,0044 mm/ano) vs. placebo (0,0078 mm/ano), P=0,008. Já no estrato tratamento na menopausa tardia, a taxa de progressão da CIMT foi semelhante entre os grupos (estradiol, 0,0088 mm/ano; placebo, 0,0100 mm/ano), P=0,29. Não houve diferença quanto aos desfechos secundários entre os grupos ou entre os estratos. Durante o clube foram discutidos os seguintes pontos:

• A diferença de variação observada na CIMT entre os grupos estradiol e placebo no estrato menopausa precoce, embora estatisticamente significativa e diferente daquela observada no estrato menopausa tardia, é de pequena monta, sendo difícil a mensuração pelo método de ecodoppler e de relevância clínica discutível (desfecho substituto);
• A angioTc coronariana foi realizada em apenas parte das participantes, ao final do estudo, e não havia angioTc inicial para avaliação comparativa. Além disso, esta avaliação é discutível em pacientes de baixo risco cardiovascular, que foram as pacientes incluídas;
• A dose de estradiol e a via de administração utilizada (via oral) não são as atualmente preconizadas para a maioria das pacientes no pós-menopausa.

Pílula do clube: O uso de estrogênio na pós-menopausa parece reduzir a taxa de progressão da aterosclerose subclínica quando iniciado precocemente (tempo decorrente do diagnóstico de menopausa inferior a 6 anos), mas não quando iniciado de forma tardia (tempo de diagnóstico superior a 10 anos). Tais achados, embora de interesse fisiopatológico, não permitem indicar terapia hormonal da menopausa com intuito de redução de risco cardiovascular.

Discutido no Clube de Revista de 11/04/16.

Effects of low-dose estrogen replacement during childhood on pubertal development and gonadotropin concentrations in patients with Turner Syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial

Charmian A. Quigley, Xiaohai Wan, Sipi Garg, Karen Kowal, Gordon B. Cutler Jr, Judith L. Ross

J Clin Endocrinol Metab. 2014 [Epub ahead of print]

http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/jc.2013-4518?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

           

Trata-se de uma subanálise de ensaio clínico randomizado controlado por placebo conduzido de 1987 a 2003, que avaliou o efeito da reposição de baixas doses de estrogênio associada ou não à reposição de hormônio do crescimento em 149 meninas com síndrome de Turner, cujo desfecho primário foi estatura na idade adulta. No presente estudo, o objetivo foi avaliar se a reposição de doses baixas e escalonadas de estrogênio (formulação líquida de etinilestradiol 1mcg/mL), a partir dos 5 até os 12 anos, alterava a idade média de ocorrência da telarca e da menarca e a duração da puberdade, bem como avaliar o impacto da reposição estrogênica pré-puberal nos níveis de gonadotrofinas. Para tanto, foram incluídas 123 meninas pré-puberes e menores de 12 anos, distribuídas em grupo intervenção (etinilestradiol 25 ng/kg/dia dos 5 aos 8 anos incompletos ou 50 ng/kg/dia dos 8 aos 12 anos incompletos) e placebo. Em ambos os grupos as pacientes poderiam receber reposição de GH e, após os 12 anos completos, era iniciada reposição estrogênica para indução da puberdade em todas pacientes. A análise foi feita por intention-to-treat e per protocol. A reposição de baixas doses de estrógeno no período pré-puberal resultou em ocorrência de telarca mais cedo que no grupo controle (idade média 11,6 vs. 12,6 anos, P<0,001), aproximando-se da idade média de surgimento do broto mamário na população de meninas sem Síndrome de Turner, sem avanço da idade óssea. Como não houve diferença na idade média da menarca (15 anos, P=0,986), a duração da puberdade foi maior no grupo intervenção (2,26 vs. 3,33 anos, P<0,003). Não houve diferença significativa em relação aos níveis de gonadotrofinas. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• A introdução do artigo cita como potenciais benefícios da reposição estrogênica pré-puberal melhora do desempenho cognitivo e da memória encontrados em estudo prévio do mesmo grupo, porém não avalia a manutenção desse benefício no período puberal ou em longo prazo;
• O benefício em relação ao comportamento e à qualidade de vida pela normalização do momento de ocorrência da puberdade não foi avaliado no estudo;
• Houve um grande número de perdas que não foram adequadamente descritas, comprometendo a valorização dos resultados pelo baixo poder estatístico;
•  O estudo foi financiado pela indústria farmacêutica, que pode induzir ao viés de publicação. 

Pílula do clube: A reposição de doses muito baixas de etinilestradiol em meninas pré-púberes com Síndrome de Turner promoveu a ocorrência de telarca em época mais próxima ao início da puberdade fisiológica, sem causar avanço da idade óssea ou efeitos adversos maiores, porém não se sabe se esta intervenção impactaria na qualidade de vida e na autoestima das pacientes. Estes resultados não suportam o uso rotineiro desta terapia, que poderia ser considerada, no entanto, em nível individual nas pacientes em que o atraso puberal for uma queixa proeminente. 

Discutido no Clube de Revista de 26/05/2014.

Comentário do Clube de 20/01/2014

Lower risk of cardiovascular events in postmenopausal women taking oral estradiol compared with oral conjugated equine estrogens

Smith NL, Blondon M, Wiggins KL, Harrington LB, van Hylckama Vlieg A, Floyd JS, Hwang M, Bis JC, McKnight B, Rice KM, Lumley T, Rosendaal FR, Heckbert SR, Psaty BM

JAMA Intern Med 2014, 174:25-31.

http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1741892

Este estudo de caso-controle teve como objetivo comparar a incidência de AVC isquêmico, IAM e eventos trombóticos em pacientes recebendo terapia hormonal com estradiol oral ou estrogênios equinos conjugados (EEC). Para isso foram analisados os dados de mulheres menopáusicas participantes do estudo Heart and Vascular Health Study, estudo caso-controle de incidência de eventos cardiovasculares em homens e mulheres de 30-79 anos. Os casos foram definidos como aquelas mulheres com novos eventos trombóticos (TVP ou TEP), IAM ou AVC isquêmico. Os eventos foram identificados usando o código CID-9 para alta hospitalar e visitas a departamentos de urgência, e os diagnósticos posteriormente revisados pelos pesquisadores. Os controles incluíam aquelas mulheres sem histórico de eventos. Todas as participantes do estudo (casos e controles) estavam em uso de EEC ou estradiol oral e não poderiam estar em uso de anticoagulantes. O uso de terapia hormonal foi acessado através de banco de dados do estudo base, sendo que de 2003 a 2005 foi mais prescrito EEC e a partir de então estradiol via oral, e após isso as participantes foram encorajados a mudar de uma medicação para outra. Porém, 87% mantiveram o estrógeno prescrito inicialmente. Uma subamostra de participantes coletou sangue para cálculo do potencial trombótico. Foi realizado teste estatístico de regressão logística múltipla para cálculo do desfecho, havendo ajuste para potenciais confundidores, incluindo dose de estrógeno em uso. De janeiro de 2003 a dezembro de 2009 ocorreram 68 casos de eventos trombóticos, 67 de IAM e 48 de AVC isquêmico; 201 controles foram avaliados. O risco de eventos trombóticos foi maior nas mulheres que utilizavam EEC em comparação com as que usavam estradiol oral (OR, 2.08; 95% CI, 1.02-4.27; P = 0.045), não ocorrendo o mesmo com o risco de IAM ou AVC isquêmico (OR 1.87; 95%CI, 0.91-3.84; P = 0.09 e OR 1.13; 95% CI, 0.55-2.31; P = 0.74, respectivamente). O potencial trombótico foi 68% maior nas pacientes em uso de EEC vs. estradiol oral (OR 1,68, IC 1,24-2,28, p < 0,01). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• As limitações inerentes aos estudos observacionais de forma geral devem ser consideradas;
•  A “validação” (através de medida do potencial trombótico) da hipótese pré-determinada de que haveria maior risco de eventos trombóticos na pacientes em uso de EEC reforça os achados do estudo;
• Há necessidade de se realizar ensaio clínico randomizado com estradiol oral e desfechos trombóticos e cardiovasculares, já que os grandes estudos como o WHI e o HERS comparavam EEC com placebo.

Pílula do Clube: Neste estudo observacional, mulheres menopáusicas em uso de EEC apresentaram um risco maior de incidência de eventos trombóticos comparadas às em uso de estradiol oral, achados reforçados biologicamente pelo cálculo de maior protencial trombótico com o uso de EEC vs estradiol oral.

Comentário do Clube de Revista de 07/10/2013

Menopausal Hormone Therapy and Health Outcomes During the Intervention and Extended Poststopping Phases of the Women´s Health Initiative Randomized Trials

JoAnn E. Manson, Rowan T. Chlebowski, Marcia L. Stefanick, Aaron K. Aragaki, Jacques E. Rossouw, Ross L. Prentice, Garnet Anderson, Barbara V. Howard, Cynthia A. Thomson, Andrea Z. LaCroix, Jean Wactawski-Wende, Rebecca D. Jackson, Marian Limacher, Karen L. Margolis, Sylvia Wassertheil-Smoller, Shirley A. Beresford, Jane A. Cauley, Charles B. Eaton, Margery Gass, Judith Hsia, Karen C. Johnson, Charles Kooperberg, Lewis H. Kuller, Cora E. Lewis, Simin Liu, Lisa W. Martin, Judith K. Ockene, Mary Jo O´Sullivan, Lynda H. Powell, Michael S. Simon, Linda Van Horn,

Mara Z. Vitolins, Robert B. Wallace.

JAMA 2013, 310: 1353-1368

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1745676

Nesta publicação, são reapresentados os dados já divulgados do estudo WHI, no braço em que avalia terapia de reposição hormonal (TRH) – fase intervenção (FI) – e doença arterial coronariana (DAC), câncer de mama e fraturas, associando aos resultados da fase pós-intervenção (FPI). Inicialmente, 27.347 mulheres em pós-menopausa entre 50 e 79 anos foram recrutadas em 40 centros americanos. A amostra foi dividida entre pacientes sem histerectomina prévia (SHP) e com histerectomia prévia (CHP). Das primeiras, 8.506 receberam estrógenos esquinos conjugados (CEE) associado à medroxiprogesterona (MPG) vs. 8.102 que receberam placebo (duração média 5,6 anos). Daquelas histerectomizadas, 5.310 receberam CEE vs. 5.429 que receberam placebo (duração média 7,2 anos). Após intervenção, as paciente foram acompanhadas, com seguimento total médio de 13,2 anos no grupo SHP e 6,6 anos no grupo CHP. Quando avaliada a taxa de doença arterial coronariana, não houve diferença entre os grupos tanto na FI, quanto na FPI. Em relação ao risco de câncer de mama, houve aumento de risco com TRH apenas para SHP na FI com HR 1,24 (1,01 – 1,53), p=0,04 e na FPI (cumulativa) com HR 1,28 (1,11 – 1,48), p<0.001. Em ambos os grupos houve aumento do risco de AVE apenas na FI – SHP: HR 1,37 (1,07 – 1,76), p=0,01 e CHP: HR 1,35 (1,07 – 1,70), p=0,01. Para tromboembolismo pulmonar, a TRH aumentou risco no grupo SHP, apenas na FI: HR 1,98 (1,36 – 2,87), p<0,001. Quanto à fratura de quadril, houve redução de risco em todos os grupos na FI: SHP HR 0,67 (0,47 – 0,95) p=0,03, CHP HR 0,67 (0,46 – 0,96) p=0,03; e apenas no SHP na fase pós-intervenção: HR 0,81 (0,68 – 0,97), p=0,01. Houve redução de risco do risco de câncer endometrial no SHP com HR 0,67 (0,49 – 0,91), p=0,01 na FPI. Para sintomas vasomotores, houve redução em ambos os grupos no uso de TRH durante FI – SHP: HR 0,36 (0,27 – 0,49), p<0,01; CHP: HR 0,72 (0,54 – 0,96), p=0,03. Considerando apenas as pacientes que apresentavam sintomas vasomotores, houve maior risco de doença arterial coronariana nas pacientes entre 70 – 79 anos, com sintomas moderados a severos – SHP: HR 5,79 (1,29 – 25,97), e CHP: HR 4,34 (1,43 – 13,14). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Foram usados os tipos de estrógeno e progestágeno mais usados na época do desenho do estudo que podem ter diferentes resultados com os medicamentos mais utilizados atualmente. Apesar disso, até que estudos que comprovem esta hipótese sejam feitos, este é o melhor dado de avaliação do uso de TRH em longo prazo;
• O estudo WHI apresentou três braços iniciais, com três intervenções distintas (TRH, reposição de vitamina D, e mudança da dieta). As pacientes poderiam ser incluídas em mais de um dos braços. Logo, os efeitos de outras intervenções poderiam afetar os resultados, não sendo mensurados;
• Quando realizadas subanálises em estratificação por idade, perde-se o poder estatístico por baixo número de eventos em cada grupo, apresentando-se dados pouco consistentes;
• Durante a FPI, todas as pacientes poderiam optar por uso de TRH, com acompanhamento de médicos externos e o número de pacientes que receberam o tratamento em cada grupo não foi apresentado.

Pílula do Clube: O estudo WHI não suporta uso de TRH para prevenção de doenças crônicas; além disso, este tratamento se associou a aumento de risco de neoplasia de mama e alguns eventos tromboembólicos. As limitações do estudo não permitem afirmar se este risco é o mesmo em pacientes mais jovens e com menor tempo de menopausa.