Oxytocin in response to MDMA provocation test in patients with arginine vasopressin deficiency (central diabetes insipidus): a single-centre, case-control study with nested, randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial

 Cihan Atila, Friederike Holze, Rakithan Murugesu, Nikki Rommers, Nina Hutter, Nimmy Varghese, Clara O Sailer, Anne Eckert, Markus Heinrichs, Matthias E Liechti, Mirjam Christ-Crain

Lancet Diabetes Endocrinol 2023, 11(7):454-464.

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2213-8587(23)00120-1

O diabetes insipidus central (deficiência de arginina vasopressina) é uma condição caracterizada clinicamente por poliúria e polidipsia. Apesar do tratamento com desmopressina, os pacientes frequentemente relatam sintomas psicológicos, tais como níveis elevados de ansiedade, dificuldades em expressar emoções e humor deprimido, impactando na qualidade de vida. Devido à sua proximidade anatômica, mecanismos que levam à DI também podem afetar os neurônios produtores de ocitocina, responsáveis por efeitos pró-sociais e reconhecimento de emoções. Dessa forma, questiona-se se a deficiência adicional de ocitocina em pacientes com diabetes insipidus central poderia explicar, pelo menos em parte, as alterações sócio emocionais observadas nesses pacientes. 

Poucos estudos tentaram medir as concentrações de ocitocina nesses pacientes e aqueles que se concentraram principalmente em medições basais apresentaram resultados inconclusivos, aventando-se a necessidade de um teste provocativo para demonstrar a deficiência. A 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, também conhecido como ecstasy) é usada recreativamente por seus efeitos nos sentimentos empáticos e na sociabilidade. Vários estudos relataram aumentos acentuados nas concentrações circulantes de ocitocina em resposta ao MDMA em adultos saudáveis.

Dessa forma, foi conduzido um estudo de caso-controle, aninhado, randomizado, duplo-cego, crossover e controlado por placebo em pacientes com diabetes insipidus central (grupo “caso” de 18-65 anos) e controles saudáveis ​​em um centro na Suíça. Os controles saudáveis ​​foram pareados de acordo com os fatores conhecidos por afetar as concentrações de ocitocina, como idade, sexo, IMC, estado de menopausa e uso de contraceptivos hormonais. 

Todos os pacientes com diabetes insipidus central e controles saudáveis ​​foram rastreados e examinados para comorbidades somáticas e psicológicas e foram incluídos apenas se tais doenças não estivessem presentes. Além disso, excluía-se pacientes com consumo regular de bebidas alcoólicas, tabagismo (>10 cigarros por dia), doença cardiovascular documentada ou hipertensão arterial não controlada, transtorno psiquiátrico maior atual ou anterior ou transtorno psicótico em primeiro grau parentes, uso de substâncias ilícitas ao longo da vida e uso de medicamentos que possam interferir com os medicamentos do estudo também. 

Os participantes foram designados para receber MDMA 100mg ou placebo primeiro, usando randomização em bloco. A lista de randomização era desconhecida dos participantes, dos investigadores e das enfermeiras do estudo envolvidas no estudo.

O estudo foi conduzido por meio de uma visita de triagem seguida por uma avaliação inicial no mesmo dia, duas visitas principais de 7 horas (wash-out entre as duas visitas de 14 dias) e ligações telefônicas 3 dias após cada visita para perguntar sobre eventos adversos subagudos. Cada visita principal durou 360 minutos após a administração do medicamento, e os participantes ficaram sob supervisão médica contínua até que quaisquer efeitos subjetivos tivessem desaparecido completamente. Os efeitos subjetivos foram avaliados durante a visita de tratamento usando escalas analógicas visuais e a ansiedade aguda foi avaliada usando a subescala STAI-State imediatamente antes da ingestão do medicamento (0 min) e foi reavaliado 180 min após. 

Com um poder de 80%, um nível de significância bilateral α de 0,05 e assumindo um DP agrupado de 240 pg/mL (de acordo com o cálculo de Cohen), foi estimado necessidade de 15 participantes em cada grupo, os quais foram recrutados entre fevereiro de 2021 e maio de 2022. A idade média foi de 34 anos no grupo de casos e 35 anos no grupo controle; 53% de mulheres em ambos os grupos e 47% no grupo com diabetes insipidus central apresentavam disfunção hipofisária combinada. 

Em relação ao desfecho primário, que consistiu em avaliar as concentrações de ocitocina entre 0 min e 300 min em resposta ao MDMA (AUC) em comparação com placebo entre os dois grupos, foi observado um aumento de oito vezes nas concentrações plasmáticas de ocitocina em controles saudáveis, mas nenhum aumento notável em pacientes com diabetes insipidus central; ainda, os controles saudáveis ​​apresentaram uma AUC 82% maior do que os pacientes do grupo de casos. 

Sobre os desfechos secundários, que incluiu: avaliação de características basais psicológicas e medidas de saúde física e mental em ambos os grupos, 20 efeitos subjetivos, reconhecimento de emoções e empatia em 150 minutos e níveis de ansiedade aguda em 180 minutos após a ingestão da droga, foi observado, por meio de questionários, pontuações significativamente mais altas em ansiedade, níveis de alexitimia, sintomas de depressão em pacientes com diabetes insipidus central do que em controles, bem como escores de saúde mental autorrelatados mais baixos. Além disso, não foi observado nenhum efeito ansiolítico após 180 minutos da administração do MDMA no grupo com diabetes insipidus, diferentemente do grupo controle. Para avaliar os efeitos subjetivos foram usadas escalas visuais analógicas e foi demonstrado que eram ausentes ou menores quando comparado à controles saudáveis. Os instrumentos usados para avaliar o reconhecimento de emoções e empatia foram a “Tarefa de Reconhecimento de Emoções Faciais” e “Teste de Empatia Multifacetada”, mostrando maior comprometimento de reconhecer emoções e menor grau de empatia cognitiva no grupo com diabetes insipidus central.

Quanto a presença de eventos adversos, o MDMA aumentou moderadamente a pressão arterial, frequência cardíaca e temperatura corporal, sem grandes diferenças entre controles e pacientes saudáveis. O número de efeitos adversos agudos e subagudos formam semelhante em ambos os grupos. 

Sobre as limitações do estudo, pontua-se: estudo de centro único, o tamanho da amostra foi pequeno e não permitiu uma análise de subgrupo apropriada; 100mg de MDMA provocaram efeitos cardioestimulatórios pronunciados e questiona-se se uma dose mais baixa poderia ser usada; há discussões sobre a precisão e a confiabilidade dos imunoensaios enzimáticos e radioimunoensaios atualmente disponíveis para a ocitocina; possibilidade de viés de seleção de pacientes propensos a condições psicológicas não pode ser excluído.

No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

• Formas de se avaliar a deficiência de ocitocina em pacientes com diabetes insipidus central e, caso confirmado, qual relevância na prática clínica; 

• Metodologia do estudo em questão para avaliar os desfechos propostos; 

• Implicação do cegamento nos resultados; 

• Perspectivas futuras em relação ao assunto, tais como opções de tratamento e benefícios. 

Pílula do Clube: pacientes com diabetes insipidus central podem apresentar deficiência de ocitocina concomitante, a qual representa hormônio chave nos efeitos sócio emocionais gerados centralmente, conforme demonstrado pela redução dos efeitos pró-sociais, empáticos e ansiolíticos, podendo justificar, em partes, alterações sociais e comportamentais nesses pacientes. O teste provocativo com MDMA 100mg pode ser uma forma de mostrar essa deficiência. 

Discutido no Clube de Revista de 04/09/2023.

A Brazilian multicentre study evaluating pregnancies induced by cabergoline in patients harboring prolactinomas

 B. G. Sant’ Anna, N. R. C. Musolino, M. R. Gadelha, C. Marques, M. Castro, P. C. L. Elias L. Vilar,  R. Lyra, M. R. A. Martins, A. R. P. Quidute, J. Abucham, D. Nazato H. M. Garmes, M. L. C. Fontana, C. L. Boguszewski, C. B. Bueno, M. A. Czepielewski, E. S. Portes, V. S. Nunes‐Nogueira, A. Ribeiro‐Oliveira Jr., R. P. V. Francisco,  M. D. Bronstein, A. Glezer.

 

Pituitary 2020, 23(2):120-128.

https://link.springer.com/article/10.1007/s11102-019-01008-z

   

Os prolactinomas são comuns com uma prevalência de 500 casos a cada 1 milhão de pessoas, geralmente ocorrem entre a 3º e 4º década de vida e são causa importante de infertilidade. A bromocriptina é o único medicamento aprovado para indução da gestação devido a maior experiência com seu uso, mas os desfechos materno-fetais entre cabergolina e bromocriptina são semelhantes. Nesse contexto, o objetivo deste estudo foi avaliar maiores informações sobre a segurança do uso de cabergolina na gestação.

Trata-se de um estudo observacional, retrospectivo, multicêntrico que avaliou 233 gestações em 194 mulheres com prolactinomas de 2000 a 2018 em 14 centros especializados. Os critérios de inclusão eram mulheres acima de 18 anos com prolactinoma confirmado por imagem cuja gestação foi induzida por cabergolina e os critérios de exclusão eram outras causas de hiperprolactinemia e deficiências hormonais sem adequada reposição. 

Foram incluídas 194 mulheres com média de idade de 31 (17-45) anos, 43,6% com microadenomas e 56,4% com macroadenomas no diagnóstico do prolactinoma. Em 233 gestações, cabergolina foi suspensa em 89% após confirmação da gestação. Sintomas relacionados ao crescimento do tumor ocorreram em 25 casos, mais  frequentemente em macroadenomas. A taxa de abortamento foi maior no grupo que manteve a cabergolina após confirmação da gestação (38% vs. 7,5%). Dentre os nascimentos, ocorreram parto pré termo em 12%, baixo peso ao nascer em 6% e malformações congênitas em 4,3%. Prejuízo do desenvolvimento neuropsicológico foi reportado em 7% dos casos. A taxa de abortamento espontâneo apresentou associação com manutenção de cabergolina após confirmação da gestação. Demais desfechos  materno-fetais apresentaram taxas semelhantes. No Clube de Revista foi discutido o seguinte ponto:

• Este é um estudo observacional e, portanto, a relação causal entre a taxa de abortamento espontâneo e manutenção de cabergolina precisa ser confirmada com novos estudos.

 

Pílula do Clube: A taxa de abortamento espontâneo apresentou associação com manutenção de cabergolina após confirmação da gestação. 

 

Discutido no Clube de Revista de 20/06/2022.

A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus

Wiebke Fenske, Julie Refardt, Irina Chifu, Ingeborg Schnyder, Bettina Winzeler, Juliana Drummond, Antônio Ribeiro-Oliveira, Tilman Drescher, Stefan Bilz, Deborah R. Vogt, Uwe Malzahn, Matthias Kroiss, Emanuel Christ, Christoph Henzen, Stefan Fischli, Anke Tönjes, Beat Mueller, Jochen Schopohl, Jörg Flitsch, Georg Brabant, Martin Fassnacht, and Mirjam Christ-Crain.

N Engl J Med 2018, 379:428-439

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1803760

            O teste indireto de privação de água é atualmente o padrão ouro para o diagnóstico de Diabetes Insipidus (DI). No entanto, é tecnicamente complicado de ser realizado e os resultados podem ser imprecisos e de difícil interpretação. O presente estudo avaliou o desempenho diagnóstico de um teste que mede a copeptina estimulada osmoticamente por privação de água ou por infusão de solução salina hipertônica, em comparação com o teste indireto de privação hídrica. Este estudo internacional, multicêntrico e prospectivo foi realizado em 11 centros médicos terciários na Suíça, Alemanha e Brasil, de julho de 2013 a junho de 2017; as visitas de acompanhamento de 3 meses foram concluídas até setembro de 2017. Foram recrutados 156 pacientes ≥ 16 anos com poliúria hipotônica (diurese > 50 ml/kg/dia, osmolalidade urinária <800 mOsm/kg) ou com diagnóstico confirmado de DI central. Três pacientes foram excluídos das análises por terem DI nefrogênico e 12 pacientes foram excluídos por outras razões.

Os testes de privação de água e infusão salina hipertônica foram realizados em dias separados; seus protocolos são descritos em detalhe no artigo. Os critérios diagnósticos para copeptina estimulada por solução salina hipertônica na diferenciação da polidipsia primária (PP) do DI central foram sugeridos anteriormente pelo mesmo grupo de estudo e foram utilizados neste estudo: ponto de corte de copeptina plasmática de 4,9 pmol/L ou menos indicou DI central completo ou parcial, e nível superior a 4,9 pmol/L indicou PP.

Os objetivos primários foram: 1. Determinar se a medição de copeptina durante a infusão de solução salina hipertônica e durante a privação de água era superior ao teste indireto de privação de água, e 2. Determinar se a dosagem de copeptina durante a infusão de solução salina hipertônica não foi inferior à medida da copeptina durante a privação de água. O segundo objetivo seria testado somente se a superioridade pudesse ser mostrada para o primeiro objetivo. O tamanho da amostra foi estimado para o teste de não inferioridade: assumindo uma acurácia diagnóstica de 90% para a copeptina estimulada pela privação hídrica e uma margem de não inferioridade de 10%, um total de 115 pacientes que poderiam ser avaliados forneceriam 90% de poder para estabelecer a não inferioridade da copeptina estimulada por solução salina hipertônica comparada à copeptina estimulada por privação de hídrica.

 Dos 141 pacientes incluídos nas análises, 82 (58%) receberam um diagnóstico final de PP após os 3 meses de acompanhamento, e 59 (42%) de DI central. Entre os 59 pacientes que receberam o diagnóstico de DI central, o DI central completo foi diagnosticado em 36 pacientes (61%) e o DI central parcial em 23 (39%). A acurácia diagnóstica geral do teste de infusão de solução salina hipertônica foi significativamente maior do que a do teste indireto de privação de água (96,5% IC95% 92,1 a 98,6 vs. 76,6% IC95% 68,9 a 83,2; P <0,001). A acurácia diagnóstica do teste de infusão de solução salina hipertônica também foi claramente superior à do teste indireto de privação de água quando comparados apenas pacientes com DI central parcial com pacientes com PP (95,2% IC95% 89,4 a 98,1 vs. 73,3% IC95% 63,9 a 81,2;P <0,001). O nível de corte pré-especificado de copeptina estimulada por solução salina hipertônica de mais de 4,9 pmol/L teve 93,2% de sensibilidade (IC95% 83,5 a 98,1) e 100% de especificidade (IC95% 95,5 a 100,0) para discriminar entre PP e DI central. O nível de corte de copeptina mais preciso foi de 6,5 pmol/L (post hoc derivado), com acurácia diagnóstica de 97,9% (IC95% 93,9 a 99,6), sensibilidade de 94,9% (IC95% 85,9 a 98,9) e especificidade de 100% (IC95% 95,5 a 100,0). A precisão diagnóstica global da copeptina estimulada pela privação de água na diferenciação da PP do DI central foi significativamente menor do que a do teste indireto de privação de água (44,0% IC95% 35,7 a 52,5 vs. 76,6% IC95% 68,9 a 83,2). A medida dos níveis de copeptina estimulados pela privação de água não melhorou a discriminação diagnóstica (73% dos pacientes não atingiram a hiperosmolalidade após 16 horas de privação hídrica).

Os eventos adversos durante ambos os testes foram estritamente documentados, e os sintomas clínicos foram avaliados pelos pacientes de acordo com uma escala visual analógica que variou de 0 a 10, com 0 indicando ausência de sintomas e 10 indicando os sintomas mais graves imagináveis. Os pacientes classificaram como de pior realização o teste de privação de água do que o teste de infusão de solução salina hipertônica e tolerabilidade geral menor (38% dos pacientes preferiram o teste de privação de água, enquanto 62% preferiram o teste de infusão de solução salina hipertônica). Nove eventos adversos ocorreram durante a infusão de solução salina hipertônica e sete durante a privação de água. Um evento adverso grave foi relatado: hiponatremia induzida pela desmopressina após o teste de privação de água, que resultou na hospitalização do paciente. Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

·         Não há padrão diagnóstico definido para poliúria hipotônica. Neste estudo os critérios para referência diagnóstica foram construídos baseados no conjunto de dados clínicos, resultados do teste indireto de privação de água e a resposta de cada paciente à terapia individual em uma visita de acompanhamento de 3 meses;

·         A avaliação simultânea da acurácia diagnóstica do teste indireto de privação de água e a utilização desses resultados na tomada de decisão final podem ter resultado em viés de incorporação. No entanto, se esse viés aconteceu, pode ter resultado em uma superestimação do desempenho diagnóstico do teste de privação de água;

·         Avaliando o estudo pelo STARD 2015 - “Standards for Reporting Diagnostic accuracy studies” - nos parece que o artigo atendeu a grande parte dos requisitos citados;

Pílula do Clube: Este estudo validou a dosagem de copeptina estimulada por solução salina hipertônica como um método diagnóstico que foi superior ao teste indireto de privação de água na diferenciação do DI central da polidipsia primária e na aceitação dos pacientes.

Discutido no Clube de Revista de 17/09/2018.

GH Therapy in Childhood Cancer Survivors: A Systematic Review and Meta-Analysis

Tamhane S, Sfeir JG, Kittah NEN, Jasim S, Chemaitilly W, Cohen LE, Murad MH.

J Clin Endocrinol Metab 2018, 103(8):2794-2801.

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/103/8/2794/5046570?redirectedFrom=fulltext

            Trata-se de revisão sistemática com metanálise que teve como objetivo avaliar os efeitos do tratamento com GH em sobreviventes de câncer infantil (SCI) com tumores/cirurgia na região hipotalâmica-hipofisária ou submetidos à irradiação craniana, espinhal ou corporal total em idade jovem sobre os desfechos de altura na idade adulta, risco de diabetes, dislipidemia, síndrome metabólica, qualidade de vida, incidência de tumores secundários e recidiva da neoplasia. Foi realizada busca nas bases de dados Ovid Medline In-Process & Other Non-Indexed Citations, EMBASE, Web of Science e Scopus até janeiro de 2016 e consulta adicional com especialistas (até maio de 2017). Também foram buscadas referências dos estudos encontrados e no Google Scholar. Eram elegíveis estudos de coorte, séries de casos, ensaios clínicos e metanálises que avaliaram os desfechos de interesse em SCI tratados com GH vs. não tratados, sem restrição de idioma. Avaliou-se o risco de viés pela escala modificada de Newcastle-Ottawa para estudos observacionais e a qualidade da evidência pelo GRADE.

            De um total de 341 citações identificadas na busca, foram selecionados 29 estudos observacionais, sendo 16 incluídos na metanálise (apresentavam grupo controle de SCI), com um total de 512 pacientes.  A dose média de GH variou de 0,3-0,9 UI/kg/semana. A metanálise de altura na idade adulta (6 estudos) mostrou maior ganho de altura no grupo tratado com GH (WMD 0,61 e DP 0,95), mas com heterogeneidade elevada (I²=90%). Não se encontrou aumento do risco de recidiva de neoplasia (8 estudos, I²=62%) ou de tumores secundários (6 estudos, I²=0%). Poucos estudos reportaram desfechos de glicemia, perfil lipídico, síndrome metabólica ou qualidade de vida, apresentado efeito neutro ou melhor no grupo tratado com GH.

            Identificaram-se fatores que se correlacionaram positivamente com a altura final: maior idade no final do tratamento para o câncer, maior altura no início do tratamento com GH, ganho de altura no 1º ano de tratamento, maior idade ao diagnóstico, idade que fez radioterapia, altura alvo, dose de GH, menor dose de radiação e cotratamento com agonista GnRH. Por outro lado, irradiação espinhal ou crânio-espinhal, quimioterapia e presença de outras endocrinopatias se correlacionaram negativamente com a altura final.

            De modo geral, os estudos incluídos nas metanálises apresentavam risco moderado de viés, principalmente pela impossibilidade de controlar fatores confundidores (análises não ajustadas), com baixa qualidade de evidência (estudos observacionais, com poucos eventos). Outras limitações da metanálise são o acompanhamento curto na maioria dos estudos, prejudicando a avaliação da incidência de neoplasias secundárias, além da heterogeneidade elevada. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         A busca inicial identificou pequeno número de artigos, o que pode indicar a escassa literatura presente ou uma estratégia de busca muito restrita;

·         Os estudos incluídos apresentam grande heterogeneidade clínica, com amostras variando de 7 a 646 pacientes no grupo tratado com GH, e tempos de seguimento médio de 2 a 14 anos;

·         A questão sobre o risco de neoplasia secundária ainda não parece ter sido respondida. A maioria dos estudos que não mostrou aumento do risco tem número pequeno de pacientes usando GH, enquanto que as coortes maiores que demonstraram maior incidência de tumor não apresentam grupo controle adequado, impossibilitando a inclusão na metanálise (ex: The SAGhE European Cohort Study).

Pílula do clube: Sobreviventes de câncer infantil apresentaram maior ganho de altura quando tratados com GH em comparação aos não tratados, mas com grande heterogeneidade na análise. Esta metanálise não mostrou aumento do risco de recidiva do câncer ou de incidência de neoplasias secundárias, porém estudos adicionais ainda são necessários tendo em vista a baixa qualidade da evidência disponível e a incerteza principalmente quando ao risco de tumores secundários.

Discutido no Clube de Revista de 20/08/2018.

Efficacy and safety of once-monthly pasireotide in Cushing’s disease: a 12 month clinical trial

André Lacroix, Feng Gu, Wilson Gallardo, Rosario Pivonello, Yerong Yu, Przemysław Witek, Marco Boscaro, Roberto Salvatori, Masanobu Yamada, Libuse Tauchmanova, Michael Roughton, Shoba Ravichandran, Stephan Petersenn, Beverly M K Biller, John Newell-Price, for the Pasireotide G2304 Study Group

Lancet Diabetes Endocrinol 2017. [Epub ahead of print]

Pasireotide é um análogo de somatostatina com alta afinidade pelos receptores do subtipo 5 amplamente expressos em pacientes com corticotropinomas. Seu uso subcutâneo diário foi aprovado em 2012 para doença de Cushing em pacientes com recidiva ou sem remissão da doença. Já a formulação de liberação prolongada, com uso injetável mensal, é liberada para uso na acromegalia. Este estudo foi proposto para avaliar se o uso de pasireotide mensal é igualmente eficaz no tratamento dos pacientes com doença de Cushing sem doença controlada. Trata-se de ensaio clínico fase 3 em que 150 pacientes com doença não controlada (diagnosticada por média de cortisolúria de 24h superior a 1,5 vezes o limite superior da normalidade) foram randomizados para receber pasireotide mensal nas doses de 10 ou 30mg, seguidos por 12 meses e a partir do 4º mês de tratamento podiam ter a dose da medicação aumentada caso ainda persistissem com doença não controlada. O desfecho primário era a proporção de pacientes que atingisse a média de cortisolúria de 24h abaixo do limite superior da normalidade (LSN) no 7º mês do estudo, independente do ajuste de dose no 4º mês. O desfecho secundário principal era a proporção de pacientes que atingisse o mesmo ponto de corte sem ter realizado ajuste de dose no 4º mês de estudo. Na análise por intenção de tratar, com 7 meses de tratamento, pasireotide determinou redução da cortisolúria abaixo do LSN em 41,9% (IC95% 30,5-53,9) dos pacientes do grupo que iniciou com dose de 10mg ao mês e 40,8% (IC95% 29,7-52,7) no grupo que iniciou com a dose de 30mg ao mês. No desfecho secundário, a proporção de pacientes que atingiu o alvo esperado foi de aproximadamente 30%. A meta foi atingida mais facilmente entre os pacientes que tinham cortisolúria basal mais próxima dos limites de referência e não demonstrou diferenças entre pacientes que haviam realizado tratamento cirúrgico previamente ou não. O estudo também demonstrou redução de peso (3,4 – 6,5 Kg), pressão arterial (5mmHg) e qualidade de vida (medida pelo Cushing’s Quality of Life) em ambos os grupos. Todos os pacientes apresentaram efeitos adversos à medicação, sendo os principais hiperglicemia/diabetes e sintomas gastrointestinais. Dos pacientes que tinham glicemia basal normal, 54-68% desenvolveram diabetes. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

·         A não inclusão de um grupo controle compromete muito a interpretação dos resultados descritos;

·         O uso de desfecho laboratorial (cortisolúria) como desfecho primário impede conclusões para a prática clínica. Apesar de haver desfechos clínicos relatados, o estudo provavelmente não teve poder para afirmar sobre estes resultados;

·         Uma grande proporção de pacientes necessitou de aumentos de dose durante o estudo, entretanto não foi claramente descrito no artigo principal com qual dose a metas foram atingidas, de forma que sobreposição de grupos deve ter ocorrido;

·         O desenvolvimento de efeitos adversos é extremamente elevado, com destaque para o surgimento de diabetes em grande proporção de pacientes

Pílula do Clube: O uso de pasireotide injetável mensal demonstrou ser capaz de reduzir cortisolúria em 40% dos pacientes com doença de Cushing não controlada, sem poder afirmar que esse resultado seja igual ou superior aos tratamentos já existentes.

Discutido no Clube de Revista de 16/10/2017.

Preoperative somatostatin analogues versus direct transsphenoidal surgery for newly-diagnosed acromegaly patients: a systematic review and meta-analysis using the GRADE system

V. S. Nunes,  J. M. S. Correa, M. E. S. Puga, E. M. K. Silva  e C. L. Boguszewski

Pituitary 2015, 18(4):500-8.

http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11102-014-0602-9

Trata-se de revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados (ECRs) publicados até dezembro de 2013, com objetivo de avaliar o efeito uso de análogos da somatostatina (AS), octreotide ou lanreotide, previamente à cirurgia transesfenoidal (CTE), no tratamento da acromegalia. Os estudos randomizados elegíveis eram aqueles que arrolaram adultos com diagnóstico recente de acromegalia, comparando uso neoadjuvante ou não de AS. Foram buscados nas quatro principais bases de dados da literatura (PubMed, Embase, Lilacs e Cochrane), através dos termos MeSH ‘’somatostatin analogues’’, ‘’transsphenoidal surgery’’, ‘’acromegaly’’,‘’randomized controlled trial’’, além de revisão da literatura cinza. Os desfechos primários extraídos foram: prescindir do uso de tratamento adjuvante três meses após a CTE (definido pelo controle bioquímico da acromegalia, através de GH basal < 2,5mcg/mL, IGF1 normal para idade/sexo e GH após teste de tolerância oral à glicose (TOTG) ≤ 1mcg/mL), qualidade de vida e mortalidade. Também foram avaliados, como desfechos secundários, melhora das complicações da acromegalia, redução tumoral, duração da hospitalização, custos e complicações cirúrgicas. Através de metanálise foi calculado o risco relativo dos desfechos e a heterogeneidade foi medida através de modelo de efeito fixo, pelo programa RevMan 5.2. Foi realizada análise de sensibilidade, que excluiu ECRs de baixa qualidade. GRADE foi a ferramenta utilizada para avaliar a qualidade da evidência disponível.

Foram incluídos na metanálise 4 estudos, envolvendo 261 pacientes acromegálicos. A maioria apresentava macroadenoma hipofisário, alguns desses invasivos. Todas as cirurgias foram realizadas por neurocirurgião experiente (50 CTE/ano), em centros de referência para tratamento de acromegalia. A intervenção consistiu de octreotide LAR 20mg ou lanreotide 30mg, utilizado por 3 a 6 meses antes da CTE. O uso pré-operatório de AS promoveu uma taxa de remissão 2,5 vezes maior (RR 2,47; IC95% 1,66-3,70) da acromegalia após 3 a 4 meses da CTE, de acordo com IGF1 (menor ou igual ao limite superior da normalidade, LSN). Esse resultado foi semelhante (RR 2,15; IC95% 1,39-3,33) quando foi incluído no critério de cura um nadir do GH ≤ 1mcg/mL durante TOTG. Não houve diferença quanto à taxa de complicações cirúrgicas, tipo de AS, tempo de hospitalização após CTE e se o tumor era microadenoma. Não foi possível avaliar demais desfechos pela sua não descrição e/ou pequeno número de eventos. A heterogeneidade foi baixa entre os estudos (I²=0%, P < 0,0001). No Clube de Revista, foram assinalados os seguintes pontos:

·         O estudo não atingiu o número total de pacientes/evento para obter um tamanho ótimo de informação;

·         Os critérios de cura foram avaliados somente em curto prazo, e o momento da última aplicação de AS pré-operatório poderia interferir nos valores de IGF1 e GH pós CTE, sendo um viés de aferição;

·         Nenhum dos estudos incluídos foi financiado claramente pela indústria farmacêutica.

Pílula do Clube: o emprego pré-operatório de análogos da somatostatina em pacientes com acromegalia por macroadenoma hipofisário pode aumentar em torno de duas vezes a taxa de remissão em curto prazo (3 a 4 meses) da doença, quando avaliado por IGF1 ≤ LSN e/ou nadir do GH em TOTG ≤ 1mcg/mL, independentemente do tipo de AS. No entanto, não foi capaz de reduzir tamanho tumoral, complicações cirúrgicas e tempo de internação. Ainda é incerto se o uso neoadjuvante de AS aumenta a remissão/cura da acromegalia em longo prazo.

Discutido no Clube de Revista de 21/12/2015.

Clomiphene citrate for treatment of acromegaly not controlled by conventional therapies

Felipe H. Duarte, Raquel S. Jallad, and Marcello D. Bronstein

J Clin Endocrinol Metab. 2015 May;100(5):1863-9

http://press.endocrine.org/doi/10.1210/jc.2014-3913?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

O estudo teve por objetivo avaliar o efeito do uso do clomifeno em pacientes com acromegalia não controlada, uma vez que estudos prévios com estrógeno ou outros moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMs) demonstraram controle dos níveis de IGF-1 em mulheres acromegálicas. Trata-se de um estudo prospectivo aberto, em uma população masculina, de 18-80 anos, com acromegalia não controlada (IGF-1 evelado), apesar de tratamento otimizado com uso de dose estável de cabergolina e/ou octreotide. Critérios de exclusão foram radioterapia nos últimos 10 anos, TVP previa, câncer de próstata, triglicerídeos > 400 mg/dl, TFG < 30 ml/min, doença hepática, cardíaca ou oncológica em atividade. Os 16 pacientes selecionados receberam clomifeno na dose de 50 mg/dia por 3 meses. Avaliação hormonal (GH, IGF-1, testosterona, FSH, LH, PSA) foi feita antes do inicio da terapia, no término e após 3 meses do termino da terapia. Foi aplicado um questionário de bem estar antes e após a terapia. Resultados: Após 3 meses se verificou uma tendência de melhora dos sintomas clínicos com a terapia (sem cálculo estatístico). Ao final do estudo os níveis de IGF-1 diminuíram 41% (424  +- 108 ng/mL para 250  +- 83 ng/mL, P = .0004), sendo que 44% dos pacientes atingiram níveis normais de IGF-1. Níveis de IGF-1 aumentaram novamente para 391+- 94 ng/ml (p < 0.005) 3 meses após suspensão da terapia. Em 10 pacientes avaliados, os níveis de testosterona aumentaram 209%, atingindo valores normais em 67% dos pacientes com hipogonadismo parcial. Os níveis de PSA permaneceram estáveis. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:

• O trabalho se destaca pela inovação e proposta terapêutica;
• Os pacientes poderiam ter sido avaliados em relação a crescimento ou diminuição tumoral por meio de imagem;
• Poderia ter sido feito um estudo cross over com período de wash out para aumentar o poder do estudo;
• Não foram vistos efeitos adversos com o uso da medicação no curto espaço de tempo avaliado. Ensaio clínico com o tratamento por tempo mais prolongado se faz necessário.

Pílula do Clube: A terapia com clomifeno, aparentemente segura e de baixo custo, pode se constituir em uma opção de tratamento para homens com acromegalia não controlada. Estudos com mais tempo de seguimento, e com avaliação de progressão ou não das lesões de hipófise são necessários para melhor fundamentar o uso da medicação nestes pacientes.

Discutido no Clube de Revista de 09/03/2015.

Evaluation of the DDAVP test in the Diagnosis of Cushing’s Disease

Guilherme Rollin, Fabíola Costenaro, Fernando Gerchman, Ticiana C. Rodrigues, Mauro A. Czepielewski

Clin Endocrinol (Oxf), 2014 Nov 7.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cen.12661/abstract

            Trata-se de um estudo diagnóstico com o objetivo de determinar a acurácia do teste do DDAVP no diagnóstico de Doença de Cushing (DC). O objetivo secundário era estabelecer os pontos de corte mais adequados para diferenciar a DC e o pseudocushing (PC). A população do estudo era composta de 124 pacientes em investigação de síndrome de Cushing (SC), destes 68 foram diagnosticados com DC. O diagnóstico de DC era confirmado por RM ou cateterismo de seio petroso (em casos de RM sem imagem de adenoma hipofisário). Os demais 56 pacientes tinham características clínicas sugestivas de SC e também outras condições potencialmente associadas à disfunção de eixo hipofisário. Todos os pacientes eram submetidos ao teste de supressão pós 1mg de dexametasona e cortisolúria de 24h. Se os testes de triagem eram positivos, realizava-se o teste de cortisol da meia noite e/ou o teste de supressão com 2mg de dexametasona por 48h. Os dois grupos eram submetidos ao teste de estímulo com 10 mcg de DDAVP e dosagem de ACTH e cortisol nos tempos - 15, 0, 15, 30, 45, 60 minutos. Pacientes sem diagnóstico de DC eram tratados para as suas comorbidades e seguidos por 4,9 anos. Não houve progressão do hipercortisolismo durante o seguimento. A performance dos testes de triagem para diagnóstico de DC também foi analisada. O teste de supressão com 1mg de dexametasona com ponto de corte de 5 mg/dl teve uma sensibilidade (S) de 92% e especificidade (E) de 77%. Já a cortisolúria elevada teve os seguintes resultados: S 90,3% e E 79%. O cortisol da meia noite (ponto de corte 7,5 mg/dl) e a supressão com 2mg de dexametasona (ponto de corte 5 mg/dl) foram mais específicos (S 98,4%; E 84% e S 77%; E 85,7%, respectivamente). No teste do DDAVP, os pacientes com DC apresentaram um significativo aumento do ACTH principalmente nos tempos 15-30 minutos. O cortisol também teve um maior incremento em pacientes com DC. Os pontos de corte relacionados com uma maior acurácia para diagnóstico de DC foram um pico de ACTH de 71,8 pg/ml (S 91%; VPN 90%; E 95%; VPP 95% e AUC 0,98) e um aumento de 37 pg/ml em relação ao basal (S 88%; E 96%; VPN 87%; VPP 97% e AUC 0,97). O pico de cortisol (27,8 mg/dl) e o seu aumento em relação ao basal (7.7 mg/dl ) apresentou uma acurácia inferior às medidas de ACTH (S 80%; E 78% e S 80%; E 72%, respectivamente). Os resultados do pico/aumento absoluto de ACTH também são superiores ao aumento percentual de 50% no ACTH (S 94% e E 57%) e de 20% em relação ao cortisol basal (S 85% e E 46%). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• O teste do DDAVP apresenta uma acurácia elevada no diagnóstico diferencial entre doença de Cushing e o pseudocushing;
• A avaliação do teste em termos de pico/ aumento do valor absoluto de ACTH é superior às análises que utilizam cortisol ou comparações percentuais;
• O estudo não incluiu pacientes com síndrome de Cushing por produção ectópica de ACTH. Portanto, o uso do teste para a diferenciação etiológica de síndrome de Cushing ACTH dependente não pode ser embasado nesse estudo.

Pílula do Clube: O teste do DDAVP periférico é uma ferramenta útil na diferenciação diagnóstica entre pacientes com Doença de Cushing e pseudocushing. Os critérios diagnósticos definidos pelo estudo podem melhorar a aplicabilidade do teste com pontos de corte mais apropriados.

Discutido no Clube de Revista de 17/11/2014.

Pasireotide Versus Octreotide in Acromegaly: A Headto-Head Superiority Study

A. Colao, M. D. Bronstein, P. Freda, F. Gu, C.-C. Shen, M. Gadelha, M. Fleseriu, A. J. van der Lely, A. J. Farrall, K. Hermosillo Reséndiz, M. Ruffin, Y. Chen, and M. Sheppard on behalf of the Pasireotide C2305 Study Group

J Clin Endocrinol Metab, March 2014, 99(3):791–799.

http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/jc.2013-2480

Este ensaio clínico randomizado multicêntrico teve como objetivo principal comparar a proporção de pacientes com acromegalia sem tratamento medicamentoso prévio que atingiram o controle bioquímico em uso de pasireotide LAR ou octreotide LAR, em 12 meses. Foram rastreados 546 pacientes, dos quais 358 foram randomizados para receber octreotide LAR (n=182) ou pasireotide LAR (n=176). A confirmação de acromegalia era feita pela média de 5 medidas em 2 horas de GH > 5 µg/L ou falha na supressão de GH após teste oral de tolerância à glicose para < 1 µg/L e da medida de IGF-1 elevada para idade e sexo. Eram excluídos aqueles com tratamento medicamentoso prévio, compressão do quiasma óptico com redução de campo visual, necessidade de intervenção cirúrgica por sinais/sintomas de compressão, irradiação de hipófise nos 10 anos anteriores, morbidade cardiovascular e/ou doença hepática importantes, colelitíase sintomática ou HbA1c > 8%. A análise dos resultados foi por intention-to-treat, com exceção da avaliação dos efeitos adversos. Todos os envolvidos eram cegados. O controle bioquímico (definido como GH < 2,5 µg/L e IGF-1 normal para idade e sexo) em 12 meses foi atingido em 31,3% dos pacientes no grupo pasireotide LAR e em 19,2% daqueles no grupo octreotide LAR (OR 1,94; IC 95% 1,19-3,17; P=0,007). Esse resultado foi mais expressivo nos pacientes que já haviam sido submetidos à cirurgia prévia (39,8 vs. 21,8; OR 2,34; IC 95% 1,14-4,79) quando comparados àqueles recém diagnosticados, sem intervenção anterior (25,7 vs. 17,3; OR 1,65; IC 95% 0,85-3,23). Ao final de 12 meses, nos grupos pasierotide LAR e octreotide LAR, respectivamente, o IGF-1 foi normalizado em 38,6% e 23,6% dos pacientes (P=0,002) e o GH < 2,5 µg/L foi atingido em 48,3% e 51,6% dos pacientes (P=0,54). Houve redução do volume do tumor (≥ 20%) em 80,8% no grupo pasireotide LAR e em 77,4% no grupo octreotide LAR. Ambos os tratamentos foram efetivos em melhorar os sintomas e o escore do questionário AcroQoL. Dentre os efeitos adversos relatados o que mais chama a atenção é a maior prevalência de hiperglicemia (28,7% vs. 8,3%) e de DM (19,1% vs. 3,9%) no grupo pasireotide LAR. Durante o clube de revista os seguintes pontos foram ressaltados:

•     Não há relato dos 188 pacientes que foram rastreados e que não foram incluídos na randomização; o tratamento de escolha para acromegalia ainda é a cirurgia, entretanto, apenas 40-44% dos pacientes haviam sido submetidos à cirurgia prévia. Estes problemas limitam a validade externa do estudo;

•   Os autores utilizaram critérios bioquímicos diferentes dos atuais como indicação de remissão. Análise com o atual ponto de corte não foi realizada;

•      Pasireotide foi mais efetivo em reduzir IGF-1, mas foi similar ao octreotide na redução do GH;

•     Muitos pacientes que não atingiram o controle (31,0% no grupo pasireotide e 22,2% no grupo octreotide) não receberam otimização da dose apesar de indicada, e o motivo não foi relatado.

Pílula do Clube: O pasireotide LAR pode ser uma alternativa ao octreotide LAR para pacientes com acromegalia sem uso de tratamento medicamentoso prévio, embora determine maior risco de hiperglicemia e DM.

Discutido no Clube de Revista de 09/06/2014.