Rosuvastatin and Cardiovascular Events in Patients Undergoing Hemodialysis

 Bengt C. Fellström, Alan G. Jardine, Roland E. Schmieder, Hallvard Holdaas, Kym Bannister, Jaap Beutler, Dong-Wan Chae, Alejandro Chevaile, Stuart M. Cobbe, Carola Grönhagen-Riska, José J. De Lima, Robert Lins, et al., for the AURORA Study Group

N Engl J Med 2009; 360:1395-1407

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa0810177 

Já é consenso na literatura que pacientes com alto risco cardiovascular possuem benefício do uso de estatina para redução de eventos cardiovasculares. Entretanto ainda não se sabe se esse benefício se estende para pacientes em hemodiálise.

A mortalidade cardiovascular na população em hemodiálise é maior do que na população geral independentemente em todos os grupos etários e independente de cor ou sexo. Um estudo observacional publicado no JAMA em 2004 demonstrou que em pacientes dialíticos o aumento dos níveis de colesterol em pacientes sem desnutrição ou estado inflamatório crônico se associou a maior mortalidade por todas as causas e maior mortalidade cardiovascular, sugerindo que talvez haja um benefício em tratar a hipercolesterolemia nessa população. Adicionalmente, outro estudo observacional comparando o tratamento com estatina versus placebo em pacientes em hemodiálise demonstrou benefício com aumento de sobrevida em pacientes em uso de estatina. 

Em 2005 o estudo “4D” comparou o uso de atorvastatina versus placebo em pacientes com diabetes tipo 2 em hemodiálise. Este estudo não demonstrou redução de MACE (morte cardiovascular, IAM não fatal e AVC não fatal) com o uso de atorvastatina, e houve maior ocorrência de AVC fatal no grupo tratamento. Dessa forma, o estudo AURORA foi desenvolvido para avaliar desfecho cardiovascular (morte por causa cardiovascular, IAM não fatal e AVC não fatal) em pacientes em hemodiálise. 

Este estudo randomizou pacientes na proporção de 1:1 para receberem rosuvastatina 10 mg ou placebo. O estudo foi conduzido de forma duplo-cega e com patrocínio da AstraZeneca. Foram incluídos homens e mulheres, de 50 a 80 anos em terapia de hemodiálise há pelo menos 3 meses. Foram excluídos pacientes em uso de estatina nos 6 meses anteriores, com expectativa de transplante renal no próximo ano e com qualquer condição clinica associada a uma expectativa de vida inferior a um ano, como câncer, doença hepática ativa (definida por ALT acima de 3 vezes o limite superior da normalidade), hipotireoidismo não controlado e CPK acima de 3 vezes o limite superior da normalidade. Foi calculado que seriam necessários 305 eventos para detectar uma diferença entre os grupos com relação ao desfecho primário. 

Ao todo foram incluídos 2.776 pacientes, com uma media de seguimento de 3,8 anos. A media de idade foi de aproximadamente 64 anos em ambos os grupos. Não foi observada diferença entre os grupos com relação as características basais. Cerca de 27,9% dos pacientes no grupo rosuvastatina tinham DM2 versus 24,8% no grupo placebo. Após 3 meses, apesar da redução dos níveis de colesterol, com redução dos níveis de LDL no grupo da rosuvastatina em 43%, não foi observada diferença no desfecho primário entre os grupos. O hazard ratio para o desfecho combinado (MACE) no grupo da rosuvastatina contra o grupo placebo foi de 0,96 (IC 95%; 0,84-1,11; P=0,59). Também não houve diferença na mortalidade por todas as causas. Foi realizada análise de subgrupo com relação a AVC não fatal e não houve diferença na incidência de AVC entre os grupos. 

Dessa forma, podemos concluir que não houve efeito da rosuvastatina no desfecho primário de infarto não fatal, AVC não fatal e morte por causa cardiovascular. As principais limitações do estudo foi a exclusão de pacientes em uso prévio de estatina, e de pacientes abaixo de 50 anos de idade, o que pode ter retirado da amostra pacientes mais graves e com fatores de risco que indicaram a terapia com estatina em um dado momento. Ademais, a taxa de evento/ano foi menor do que a prevista e houve uma grande proporção de pacientes que descontinuaram o estudo, principalmente por efeitos adversos ou ocorrência de transplante renal. Principais pontos discutidos no Clube:

• Apesar deste ser um importante estudo que testou a terapia com estatina em pacientes que a priori possuem um risco cardiovascular muito elevado, ainda há questões abertas na literatura a respeito do uso de hipolipemiantes nessa população. O estudo SHARP publicado em 2011 no Lancet demonstrou que a terapia com sinvastatina associada a ezetimibe versus placebo reduziu o desfecho primário composto por IAM não fatal, morte cardiovascular, AVC isquêmico e qualquer revascularização arterial em pacientes com doença renal crônica (com ou sem terapia dialítica). Entretanto, quando avaliado apenas o subgrupo de pacientes em diálise, não foi observado benefício do tratamento; 

• Adicionalmente, ainda não sabemos o benefício da manutenção da terapia com estatina nos pacientes que a utilizam previamente a evolução para a terapia de substituição renal.

Pílula do Clube: apesar da redução nos níveis de colesterol LDL nos pacientes em hemodiálise, a terapia com rosuvastatina não reduziu o desfecho composto de infarto não fatal, AVC não fatal e morte por causa cardiovascular. 

Discutido no Clube de 19/06/2023.

Treat-to-Target or High-Intensity Statin in Patients With Coronary Artery Disease A Randomized Clinical Trial

 Sung-Jin Hong, Yong-Joon Lee, Seung-Jun Lee, Bum-Kee Hong, Woong Chol Kang, Jong-Young Lee, Jin-Bae Lee, Tae-Hyun Yang, Junghan Yoon, Chul-Min Ahn, Jung-Sun Kim, Byeong-Keuk Kim, Young-Guk Ko, Donghoon Choi, Yangsoo Jang, Myeong-Ki Hong, for the LODESTAR Investigators

JAMA. 2023;329(13):1078-1087

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2802214

Já é bem estabelecida na literatura a importância de reduzir os níveis de colesterol LDL em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) para prevenir novos eventos cardiovasculares. Duas estratégias podem ser usadas para isto: o uso inicial de estatinas de alta intensidade para alcançar uma redução de pelo menos 50% nos níveis de LDL, e uma abordagem alternativa de começar com estatinas de intensidade moderada e ajustar para um objetivo específico de LDL, chamada de estratégia treat-to-target. Entretanto, a segunda abordagem carece de evidência clínica sólida, e ambas as estratégias não foram comparadas diretamente em um ensaio clínico randomizado. O estudo LODESTAR foi criado para avaliar se a estratégia treat-to-target para atingir uma meta de LDL entre 50 e 70 mg/dL é não inferior à estratégia de usar estatina de alta potência em relação ao risco de desfechos cardiovasculares.

O estudo foi um ensaio multicêntrico, randomizado, aberto e de não inferioridade conduzido em 12 centros na Coreia do Sul, com pacientes diagnosticados previamente com DAC. Os pacientes foram aleatoriamente divididos em dois grupos: um grupo tratado com a estratégia treat-to-target e outro grupo submetido ao tratamento inicial já com estatina de alta potência. Os pacientes foram acompanhados quanto à ocorrência de eventos clínicos, como morte, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e revascularização coronariana.

Os critérios de elegibilidade incluíam pacientes com idade igual ou superior a 19 anos que apresentavam DAC, tais como angina estável, angina instável, infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMSST) e infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST). Por outro lado, foram os excluídos os pacientes com os seguintes critérios: gestantes, indivíduos que haviam experimentado eventos adversos graves relacionados às estatinas ou tiveram reação de hipersensibilidade, aqueles que estavam em uso de inibidores do citocromo P-450, bem como pessoas com fatores de risco conhecidos para miopatia, como distúrbios musculares hereditários, hipotireoidismo, alcoolismo, disfunção hepática ou rabdomiólise. Além disso, foram excluídos os participantes com expectativa de vida inferior a 3 anos e aqueles que não poderiam ser acompanhados por um período superior a 1 ano. 

No estudo, o desfecho primário foi caracterizado por um MACE modificado, que incluía óbito de origem cardíaca, infarto agudo do miocárdio, AVC (tanto isquêmico quanto hemorrágico) e revascularização miocárdica. Além disso, foram avaliados desfechos secundários que incluíram o diagnóstico recente de diabetes, hospitalização devido à insuficiência cardíaca, ocorrência de TVP ou TEP, revascularização de membros inferiores devido à doença arterial obstrutiva periférica, cirurgia aórtica, doença renal crônica em estágio terminal, intolerância ao tratamento (resultando em sua descontinuação), correção de catarata e a presença de anormalidades laboratoriais nos parâmetros de TGO, TGP, CK e creatinina.

Entre setembro de 2016 e novembro de 2019, os pesquisadores selecionaram 4.400 participantes com DAC e os dividiram aleatoriamente em dois grupos: um tratado com base em metas (n = 2.200) e outro com terapia de alta intensidade com estatina (n = 2.200). As características iniciais dos grupos eram semelhantes. A maioria dos participantes (74%) havia recebido o diagnóstico de DAC ou sido submetidos a revascularização há pelo menos 1 ano. Antes da randomização, 25% usavam estatinas de alta intensidade e 57% estatinas de intensidade moderada. Após 3 anos, 98,7% completaram o acompanhamento.

Em relação ao colesterol LDL, após 6 semanas, o grupo tratado treat-to-target tinha em média 69,6 mg/dL e o grupo de alta intensidade de estatina 66,8 mg/dL, com diferença estatisticamente significativa. No entanto, ao longo do estudo, as médias foram 69,1 mg/dL e 68,4 mg/dL, respectivamente, sem diferença estatística. O desfecho primário ocorreu em 8,1% do grupo tratado com base em metas e 8,7% do grupo de alta intensidade de estatina, mostrando que a estratégia treat-to-target não foi inferior ao uso de estatinas de alta potênica. Além disso, não houve diferenças significativas nos desfechos secundários, mas uma análise secundária post-hoc mostrou que o grupo treat-to-target teve uma taxa significativamente menor de novos casos de diabetes e outros eventos adversos, principalmente menor taxa de alterações laboratoriais de função hepática e muscular. 

Conforme disutido no Clube de Revista, os pontos fortes e as limitações do estudo são:

Pontos Fortes do Estudo:

• Número considerável de pacientes em ambos os braços;

• Pequeno número de perdas durante o seguimento;

• Taxa de quase 100% de pacientes concluíndo o tratamento proposto e o período de acompanhamento.

Limitações do Estudo:

• O estudo não foi cegado, embora o cegamento não fosse viável, pois em apenas um grupo haveria a troca de dose dos medicamentos;

• Os pacientes eram relativamente mais saudáveis, o que justificaria a menor incidência de desfechos;

• As taxas de eventos foram mais baixas do que o esperado, o que pode ter afetado a capacidade de detectar diferenças significativas entre os grupos;

• A comparação de desfechos clínicos dentro do desfecho primário foi dificultada devido ao baixo número de eventos;

• O estudo recrutou exclusivamente pacientes com DAC, limitando sua generalização para outros grupos;

• O período de acompanhamento foi de apenas 3 anos, perído relativamente curto para avaliar os efeitos a longo prazo do uso de estatinas.

Pílula do Clube: apesar das limitações discutidas acima, a estudo demonstrou que a estratégia treat-to-target não é inferior ao uso de estatinas de alta potência em relação ao risco de novos eventos cardiovasculares em pacientes com DAC prévia.

Discutido no Clube de Revista 17/04/2023.

Long-term efficacy and safety of moderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high-intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open-label, non-inferiority trial

 Byeong-Keuk Kim, Sung-Jin Hong, Yong-Joon Lee, Soon Jun Hong, Kyeong Ho Yun, Bum-Kee Hong, Jung Ho Heo, Seung-Woon Rha, Yun-Hyeong Cho, Seung-Jun Lee, Chul-Min Ahn, Jung-Sun Kim, Young-Guk Ko, Donghoon Choi, Yangsoo Jang, Myeong-Ki Hong, on behalf of the RACING investigators

Lancet 2022, 400(10349):380-390.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00916-3/fulltext 

Diretrizes atuais recomendam o uso de estatinas de alta potência para pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) estabelecida para redução do LDL e desfechos cardiovasculares. Questiona-se se a associação entre estatina de moderada potência e ezetimiba poderia obter resultados semelhantes. O RACING trial é um estudo randomizado, de não inferioridade, aberto e multicêntrico (26 centros da Coreia do Sul) que foi publicado buscando este objetivo. 

Pacientes com ASCVD (IAM, SCA, história de revascularização coronariana ou outro procedimento de revascularização arterial, AVC isquêmico e doença arterial periférica) que necessitam de estatina de alta potência com vistas a LDL < 70 mg/dL foram randomizados 1:1 em terapia combinada (rosuvastatina 10 mg + ezetimiba 10 mg) vs. monoterapia (rosuvastatina 20 mg), com estratificação por concentração de LDL < 100 mg/dL e presença de DM. Foi também recomendado controle pressórico e glicêmico, cessação do tabagismo e tratamento farmacológico otimizado de insuficiência cardíaca. Os desfechos primários incluíram: morte cardiovascular, evento cardiovascular maior ou AVC não fatal em até 3 anos. Os desfechos secundários foram baseados em eficácia, e incluíram: proporção de participantes que reduziram LDL para < 70 mg/dL em 1, 2 e 3 anos; composto de todas as causas de morte, evento cardiovascular maior e AVC não fatal; queda nos níveis de LDL (redução do LDL do baseline até o seguimento); qualquer componente individual de desfecho primário. Os desfechos relacionados à  segurança incluíram descontinuação ou redução da dose devido à intolerância e ocorrência de eventos adversos clínicos, incluindo diabetes de início recente, associados ao músculo ou fígado ou eventos adversos relacionados à vesícula biliar ou diagnóstico de câncer. A margem de não inferioridade foi definida em 2,0% e, com isso, seriam necessários 1605 pacientes em cada grupo (5% erro α e poder 80%). Incluindo estimativa de 15% perda de seguimento, um total 3780 pacientes seriam necessários. Caso a não inferioridade fosse demonstrada, seria testado se o grupo da terapia combinada seria superior ao grupo da monoterapia em redução LDL < 70 mg/dL. 

As características dos participantes foram semelhantes entre os dois grupos: tinham em média 64 anos, 75% eram homens e 37% tinham DM. O desfecho primário esteve presente em 9,1% no grupo da terapia combinada e 9,9% no grupo com monoterapia (HR 0,92; IC95% 0,75 a 1,13), demonstrando  a não inferioridade do tratamento em investigação. Tal achado também foi observado quando se fez análise por protocolo. O número de pacientes com LDL <7 0mg/dL em 1, 2 e 3 anos foi proporcionalmente maior no grupo da terapia combinada. A taxa de descontinuação ou redução da dose da medicação do estudo por intolerância esteve presente em 4,8% na terapia combinada e 8,2% na monoterapia, sendo que principal evento adverso relatado foi mialgia. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

• As limitações do estudo incluem o fato de ser um estudo aberto (risco de viés de relato e efeito nocebo), além de que as taxas de eventos foram mais baixas do que o previsto, podendo indicar que a margem de não inferioridade de 2,0% permitiu um IC mais generoso;

• Os dados e ferramentas utilizadas para definição da margem de não-inferioridade;

• Importância clínica e aplicação dos estudos de não inferioridade.

Pílula do Clube: entre pacientes com ASCVD a terapia combinada estatina + ezetimiba foi não inferior à monoterapia com estatina de alta intensidade para desfechos de morte cardiovascular, evento cardiovascular maior ou acidente vascular cerebral não fatal em 3 anos de acompanhamento. Além disso, a não inferioridade dos resultados clínicos foi alcançada com proporção mais elevada de atingimento de LDL <70 mg/dL e menor prevalência de descontinuação ou redução da dose por intolerância. 

Discutido no Clube de Revista de 22/08/2022.

Evolocumab in Pediatric Heterozygous Familial Hypercholesterolemia

 Raul D. Santos, Andrea Ruzza, G. Kees Hovingh, Albert Wiegman, François Mach, Christopher E. Kurtz, Andrew Hamer, Ian Bridges, Andrea Bartuli, Jean Bergeron, Tamás Szamosi, Saikat Santra, B.Chir., et al., for the HAUSER-RCT Investigators*

N Engl J Med 2020; 383:1317-1327

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2019910

 

A hipercolesterolemia familiar é uma condição genética caracterizada por uma concentração plasmática elevada de colesterol LDL, que inicia no nascimento e tem um risco aumentado de doença cardiovascular aterosclerótica prematura. É causada por variantes em genes que codificam proteínas envolvidas na eliminação de partículas de LDL: maioria apresenta mutações no gene que codifica o receptor de LDL, mas também é causada por mutações nos genes que codificam a apolipoproteína B e PCSK9. As estatinas são a terapia farmacológica padrão, podendo ser acrescentada ezetimiba quando não for atingido alvo LDL (alvo LDL < 100-130 mg/dL). Apesar do tratamento adequado, em alguns pacientes com hipercolesterolemia familiar os níveis de colesterol LDL ainda não são atingidos. O evolocumabe é um anticorpo monoclonal humano que se liga a PCSK9 e a inibe, impedindo que seja degradado o receptor LDL, aumentando a disponibilidade do receptor LDL e, portanto, reduzindo os níveis colesterol LDL. O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia e a segurança do evolocumabe como uma terapia complementar ao tratamento apropriado com estatinas, com ou sem ezetimiba, em pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar nos quais as metas de colesterol LDL não foram alcançadas.

Trata-se de um ensaio clínico randomizado de fase 3, multicêntrico, controlado por placebo. O estudo consistiu em um período de triagem com duração máxima de 8 semanas, seguido por fase tratamento duplo-cego de 24 semanas, na qual os pacientes foram designados aleatoriamente em uma proporção de 2:1 para receber injeções subcutâneas mensais de evolocumabe 420 mg ou placebo. Foram incluídos pacientes com diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterozigótica, com idade de 10 a 17 anos, recebendo dieta com baixo teor de gordura e terapia hipolipemiante estável por pelo menos 4 semanas antes da triagem, com colesterol LDL ≥ 130 mg/dL e triglicerídeos ≤ 400 mg/dL. Os pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, que realizaram aférese lipídica nas últimas 12 semanas, com diagnóstico de DM1, DM2 recém-diagnosticado, DM2 com hemoglobina glicada > 8,5% ou tolerância à glicose diminuída, TSH < limite inferior do normal ou > 1,5 vezes o limite superior normal, níveis T4 livre fora da faixa normal, TFG <30 ml/min/1,73m2, TGO/TGP > 2X limite superior normal, pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando, CK > 3X o limite superior do normal, infecção ativa ou disfunção hematológica, renal, metabólica, gastrointestinal ou endócrina importante, uso de inibidor de PCSK9 e sensibilidade conhecida quaisquer substâncias administradas foram excluídos. Como desfecho primário foi avaliado a mudança percentual no nível de colesterol LDL desde o início até semana 24, como desfechos secundários a mudança percentual média no LDL desde início até as semanas 22 e 24, mudança absoluta no LDL desde início até a semana 24, alterações percentuais não-HDL, apolipoproteína B, proporção colesterol total / colesterol HDL, proporção  apolipoproteína B / apolipoproteína A1 desde início até a semana 24. Análise de segurança incluiu a incidência de eventos adversos, avaliação laboratorial (níveis de hormônios e vitamina A, D, E e K e desenvolvimento  anticorpos anti-evolocumabe), função cognitiva, crescimento e desenvolvimento puberal, espessura íntima-média da carótida para progressão da aterosclerose e alterações ECG.

Foram recrutados pacientes de março 2016 a maio 2019, com um total de 158 pacientes randomizados, 105 para o grupo evolocumabe e 53 para o grupo placebo, sendo que um paciente do grupo evolocumabe foi retirado o consentimento e não recebeu a intervenção. Foram analisados 104 pacientes do grupo evolocumabe e 53 pacientes do grupo placebo. 4 pacientes do grupo evolocumabe descontinuaram tratamento com o medicamento: 1 apresentou artropatia relacionado ao tratamento, 2 solicitaram a descontinuação e 1 faltou uma consulta agendada em que dose final teria sido administrada. O nível médio de colesterol LDL na linha de base foi de 184,3 ± 45,6 mg/dL. Na semana 24, a alteração percentual média no nível de colesterol LDL foi de −44,5% no grupo evolocumabe e −6,2% no grupo placebo grupo. A alteração absoluta média no nível de colesterol LDL desde o início até a semana 24 foi de -77,5 mg/dL no evolocumabe grupo e −9,0 mg/dL no grupo placebo. Nas semanas 22 e 24, a variação percentual média da linha de base no nível de colesterol LDL foi de −48,0% no grupo evolocumabe e −5,9% no grupo placebo. A mudança no percentual da linha de base até a semana 24 do colesterol não HDL no grupo evolocumabe  foi de -41,2% , apolipoproteína B -34,9%, proporção colesterol total / colesterol HDL -35%, proporção apolipoproteína B / apolipoproteína A1 -37% e no grupo placebo -6,1%, -2,4%, -4,7% e -0,6%, respectivamente. Na semana 24, um nível de colesterol LDL < 130 mg/dL foi alcançado em 71 de 96 pacientes (74%) no grupo de evolocumabe e em 10 de 44 pacientes (23%) no grupo de placebo. Em relação a análise de segurança, na semana 24 as alterações de desenvolvimento puberal, variáveis ​​de crescimento, ​​laboratoriais, alterações da linha de base na espessura da íntima-média da carótida, avaliação cognitiva e ECG foram semelhantes nos 2 grupos. Os seguintes pontos foram discutidos do clube:

• Houve redução importante do colesterol LDL após 24 semanas de tratamento no grupo evolocumabe, como também tiveram benefícios significativos em relação a outras variáveis lipídicas nessa população pediátrica;

• Não houve efeitos adversos que contra indicassem o uso do medicamento. Entretanto no tempo proposto não é possível avaliar a longo prazo os efeitos relacionados ao crescimento e desenvolvimento desses pacientes;

• Ainda não se sabe se o acréscimo de evolocumabe irá reduzir o risco futuro de doença cardiovascular aterosclerótica prematura.

Pílula do Clube: o evolocumabe mensal forneceu redução substancial do LDL em 24 semanas quando adicionado à terapia de redução de lipídios em pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica. A segurança e eficácia a longo prazo de evolocumabe no tratamento da hipercolesterolemia familiar em pacientes pediátricos exigirão mais estudos.

Discutido no Clube de 10/01/2022.

Associations between statins and adverse events in primary prevention of cardiovascular disease: systematic review with pairwise, network, and dose-response meta-analyses

 Ting Cai, Lucy Abel, Oliver Langford, Genevieve Monaghan, Jeffrey K Aronson, Richard J Stevens, Sarah Lay-Flurrie, Constantinos Koshiaris, Richard J McManus, F D Richard Hobbs, James P Sheppard

BMJ 2021, Jul 14;374:n1537.

https://www.bmj.com/content/374/bmj.n1537.long

Embora estatinas sejam eficazes na redução do risco de doenças cardiovasculares e portanto recomendadas como primeira linha na sua prevenção dessas, são vários os eventos adversos relatados com seu uso clínico, incluindo problemas musculares, disfunção hepática, insuficiência renal, diabetes e condições oculares.  Diretrizes recentes recomendaram o uso mais amplo de estatinas na prevenção primária de doenças cardiovasculares, levando a maior número de pessoas de baixo risco para doença cardiovascular elegíveis para tratamento e expostas aos efeitos adversos. Esta é uma revisão sistemática (RS) de ensaios clínicos randomizados (ECR) em adultos sem história de doença cardiovascular, com o objetivo de quantificar as associações entre estatinas e eventos adversos, e examinar como eles variam por tipo e dosagem de estatina para poder informar melhor sobre o uso de estatinas em prevenção primária de doenças cardiovasculares. Para maximizar a eficiência da pesquisa, primeiro se identificaram seis revisões sistemáticas de ECR de tratamento com estatinas; para complementar a pesquisa e identificar estudos mais recentes, se pesquisou em PubMed/Medline, Embase e Cochrane estudos publicados de 2013 a 2020.

Os estudos elegíveis eram ECR em adultos, sem doenças cardiovasculares prévia que compararam estatinas com controles sem estatina (placebo, cuidado usual ou sem tratamento) ou diferentes tipos ou dosagens de estatinas e relataram pelo menos um desfecho de interesse. Os tratamentos com estatinas eram monoterapia, tratamento complementar aos cuidados habituais ou tratamentos não medicamentosos (por exemplo, dieta ou exercício). Estudos onde 70% ou mais dos participantes não tinham histórico de doença cardiovascular foram considerados elegíveis para evitar a exclusão de grandes estudos. Para evitar a inclusão de estudos de fase precoce para pesquisa mecanística, foram excluídos aqueles com menos de 100 participantes ou duração menor que 4 semanas. Dois revisores selecionaram os estudos elegíveis independentemente e as discrepâncias foram resolvidas por consenso.

Desfechos primários foram eventos adversos relatados na prática clínica ou presentes em grandes estudos recentes: problemas musculares, disfunção hepática, insuficiência renal, diabetes e doenças oculares. Para resolver as definições inconsistentes de problemas musculares e distinguir sua importância clínica, se classificou como sintomas musculares auto relatados (SMA) e distúrbios musculares clinicamente confirmados (DMC), e se examinou esses dois resultados separadamente. SMA incluíram mialgia (dor muscular), fraqueza muscular e outros desconfortos musculares não especificados, sem aumento substancial na creatina-quinase (CK). DMC incluíram aumento na CK em mais de 10 vezes o limite superior do normal e o diagnóstico de miopatia ou rabdomiólise, conforme definido nos estudos originais. A disfunção hepática incluiu o aumento na concentração de enzimas hepáticas (TGO e TGP) em mais de três vezes o limite superior e outras doenças hepáticas diagnosticadas. Insuficiência renal (IR) incluiu qualquer declínio na função renal, proteinúria, e outros distúrbios renais. Diabetes tipo 2 e condições oculares foram definidos como nos estudos originais. Para comparar os potenciais danos com os benefícios de estatinas na mesma população, também foram extraídos dados sobre três eventos cardiovasculares como desfechos secundários de eficácia: infarto do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC) e morte por doença cardiovascular.

Uma meta-análise pareada foi conduzida para comparar estatinas com controles sem estatina para cada desfecho primário e secundário. Para comparar as diferenças de risco absoluto para desfechos de segurança e eficácia, as taxas de eventos derivadas de diferentes durações de estudos foram transformadas em incidências anuais comparáveis. A robustez dos resultados combinados foi inspecionada por análise de influência ao “deixar-um-de-fora”. Foi feita uma meta-análise em rede para comparar os efeitos adversos de diferentes tipos de estatinas e controles sem estatinas. 62 estudos foram incluídos, com 120.456 participantes, acompanhados por uma média de 3,9 anos. A idade média era 61 anos e 40% eram mulheres. A maioria dos estudos tem participantes com dislipidemia, e as comorbidades comuns eram diabetes (11 estudos), aterosclerose assintomática (9 estudos) e hipertensão (4 estudos). Vinte estudos incluíram alguns participantes com doença cardiovascular prévia, compreendendo 6% (7673 participantes) do total dos participantes. Sete tipos de estatinas foram avaliados: atorvastatina (29 estudos), fluvastatina (2 estudos), lovastatina (5 estudos), pitavastatina (9 estudos), pravastatina (21 estudos), rosuvastatina (18 estudos), e sinvastatina (9 estudos). O evento adverso mais comum foi DMC (42 estudos), seguido por SMA (40 estudos) e disfunção hepática (38 estudos). Insuficiência renal, diabetes e doenças oculares foram relatadas em menos estudos (16,10 e 6 estudos, respectivamente). As estatinas foram associadas a um risco ligeiramente aumentado de sintomas musculares autorreferidos [21 estudos, OR 1,06 (IC 95% 1,01 a 1,13)], principalmente mialgia (16 estudos). Não foram encontradas associações entre estatinas e distúrbios musculares clinicamente confirmados. As análises de influência mostraram que a associação entre estatinas e sintomas musculares foi amplamente determinada pelo ensaio duplo cego, controlado por placebo HOPE-3. As estatinas aumentaram o risco de disfunção hepática (21 estudos, OR 1,33, IC 95% 1,12 a 1,58, I2 = 0%), que foi definido como aumento da concentração sérica das enzimas hepáticas. Elas também foram associadas a insuficiência renal (8 estudos, OR 1,14 (1,01 a 1,28); I2 = 0%, que incluiu a presença de proteinúria (4 estudos) e distúrbios renais não especificados (4 estudos); e a condições oculares (6 estudos, OR1,23 (1,04 a 1,47); I2 = 0%, que incluiu catarata (1 estudo) e distúrbios oculares não especificados (5 estudos). As análises de influência mostraram que a associação com insuficiência renal foi determinada pelo JUPITER, que examinou “distúrbios renais não especificados”; e a associação com o condições oculares foi determinada pelo ensaio HOPE-3, que avaliou catarata. Para desfechos secundários de eficácia, as estatinas reduziram os riscos de IM [22 estudos, OR 0,72 (0,66 a 0,78), I2 = 33%], AVC [17 estudos, OR 0,80 (0,72 a 0,89); I2 = 20%], e morte por doença cardiovascular [22 estudos, OR 0,83 (0,76 a 0,91); I2 = 27%]. As análises de influência sugeriram uma maior redução do risco para IM e morte por doenças cardiovasculares quando o estudo ALLHAT-LLT foi excluído. 

As estatinas induzem 15 eventos de sintomas musculares, 8 de  disfunção hepática, 12 de insuficiência renal, e 14 de doenças oculares por 10.000 pacientes tratados por um ano. Em contraste, previnem 19 IM, 9 AVC e 8 mortes por doenças cardiovasculares por 10.000 pacientes tratados por um ano. Todos os 62 estudos foram incluídos nas meta-análises de dose-resposta. Uma relação significativa foi detectada apenas para o efeito da atorvastatina na disfunção hepática, com um efeito máximo que dobrou o risco de disfunção hepática com controles sem estatina (OR max 2,03 [1,03 a 12,64]).  Nenhuma outra relação dose resposta foi detectada. Portanto, as estatinas foram associadas à disfunção hepática, insuficiência renal e condições oculares, mas não foram associadas ao diabetes. Porém, o aumento absoluto de risco desses eventos adversos foi pequeno e não comparável (numericamente ou clinicamente) com a redução do risco de eventos cardiovasculares graves alcançados pelo tratamento com estatinas. Pontos discutidos no Clube de Revista:

• O delineamento do estudo (meta-análise de ECR) configura um ponto forte, assim como o grande N total de participantes;

• Outra vantagem deste estudo foi a definição que diferenciou queixas musculares auto-relatadas de miopatia clinicamente confirmada;

• Muitos dos ECR não tinham poder para detectar diferença de eventos adversos entre os grupos (N pequeno);

• Pode ter sido subestimada a incidência de eventos adversos também porque 27 dos 62 estudos tinham menos de 6 meses de seguimento;

Pílula do Clube: Quando comparados os benefícios do uso de estatinas em prevenção primária com o seu risco de eventos adversos, os primeiros parecem ser de maior magnitude e importância, levando a um balanço de benefício vs. risco favorável ao uso de estatinas em prevenção primária.

Discutido no Clube de Revista de 09/08/2021.

A Comparison of Two LDL Cholesterol Targets after Ischemic Stroke

P. Amarenco, J.S. Kim, J. Labreuche, H. Charles, J. Abtan, Y. Béjot, L. Cabrejo,
J.-K. Cha, G. Ducrocq, M. Giroud, C. Guidoux, C. Hobeanu, Y.-J. Kim, B. Lapergue, P.C. Lavallée, B.-C. Lee, K.-B. Lee, D. Leys, M.-H. Mahagne, E. Meseguer, N. Nighoghossian, F. Pico, Y. Samson, I. Sibon, P.G. Steg, S.-M. Sung, P.-J. Touboul, E. Touzé, O. Varenne, É. Vicaut, N. Yelles, and E. Bruckert, for the Treat Stroke to Target Investigators

N Engl J Med 2019, Nov 18.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910355

Recomenda-se o uso de terapia intensiva com estatina após um ataque isquêmico transitório (AIT) ou um acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi) de origem aterosclerótica, entretanto, não existe uma recomendação do nível alvo de LDL a ser almejado. Então, neste estudo foi testada a hipótese de que um nível-alvo de LDL inferior a 70 mg/dL seria superior a um intervalo-alvo de 90 - 110 mg/dL em reduzir eventos cardiovasculares maiores após um AVCi ou um AIT em pacientes com evidência de aterosclerose. Foi um estudo randomizado 1:1, baseado na ocorrência de eventos, de grupos paralelos, conduzido em 61 centros na França e 16 na Coréia do Sul. Os pacientes eram elegíveis se tivessem 18 anos ou mais (> 20 anos na Coréia do Sul); tivessem tido AVCi nos últimos 3 meses, seguido por uma pontuação de 0 a 3 na escala Rankin modificada; ou tivessem passado por um AIT nos últimos 15 dias. Para participar do estudo, os pacientes precisavam ter doença aterosclerótica que incluísse estenose de uma artéria cerebral ipsilateral ou contralateral à região de isquemia cerebral imputada; placas ateroscleróticas do arco aórtico medindo pelo menos 4 mm; ou uma história conhecida de doença arterial coronariana. Os pacientes deveriam ter um LDL diretamente medido de pelo menos 70 mg/dL se usassem estatina antes da randomização ou de pelo menos 100 mg/dL se ainda não usassem.

Os pesquisadores, que poderiam prescrever qualquer tipo e dose de estatina para atingir os alvos, eram orientados a dosar o LDL 3 semanas após a randomização, a fim de ajustar a dose de estatina ou adicionar outros agentes hipolipemiantes, como ezetimiba, se necessário. Os participantes foram, então, acompanhados a cada 6 meses com medida de LDL. Além das visitas presenciais com os investigadores, os pacientes ou seus parentes eram contatados a cada 6 meses para se obter os resultados de LDL da visita anterior e se coletar potenciais desfechos. Se o nível de LDL estava fora do alvo ou se um desfecho fosse observado, o investigador local era contatado. Foi recomendado aos pesquisadores que fornecessem tratamento para todos os pacientes para manter a PA em um nível-alvo de 130/80 mmHg naqueles com diabetes e <140/90 mmHg em todos os outros, para manter um nível de HbA1c < 7% naqueles com diabetes e para incentivar a cessação do tabagismo.

O desfecho primário foi um composto de eventos cardiovasculares maiores e incluía infarto cerebral ou AVC não fatal de origem indeterminada, infarto do miocárdio (IAM) não fatal, hospitalização por angina instável seguida de revascularização coronária urgente, AIT tratado com revascularização carotídea urgente ou morte cardiovascular, incluindo morte súbita inexplicável. Os desfechos secundários foram IAM ou revascularização coronária urgente; infarto cerebral ou revascularização urgente de uma artéria carótida ou cerebral após AIT; infarto cerebral ou AIT; qualquer revascularização de uma artéria coronária, cerebral ou periférica; morte cardiovascular; morte por qualquer causa; infarto cerebral ou hemorragia intracraniana; hemorragia intracraniana; diabetes recentemente diagnosticado; e um composto do desfecho primário ou hemorragia intracraniana.

De março de 2010 a dezembro de 2018, um total de 2.873 pacientes foram randomizados. Desses, 2.860 atenderam aos critérios de inclusão e foram incluídos na análise primária. Foi estimado que 3.786 pacientes resultariam em 385 desfechos primários e forneceriam um poder de aproximadamente 80% para detectar um risco relativo 25% menor de eventos cardiovasculares maiores no grupo do alvo mais baixo do que no grupo do alvo mais alto. Entretanto, 277 eventos ocorreram quando o patrocinador interrompeu o estudo, por conta de escassez de fundos após um acompanhamento mediano de 3,5 anos. Os pacientes foram, então, acompanhados para eventos cardiovasculares incidentes até 26/05/2019.

As características dos pacientes no início do estudo foram semelhantes nos dois grupos. Durante o estudo, 65,9% dos pacientes no grupo alvo mais baixo e 94,0% daqueles no grupo alvo mais alto receberam apenas estatina; 33,8% e 5,8% dos pacientes, respectivamente, receberam ezetimiba mais estatina. O acompanhamento mediando de acordo com o local do estudo foi de 5,3 anos (intervalo interquartil, 2,9 a 7,2) na França e 2,0 anos (intervalo interquartil, 0,5 a 2,9) na Coréia do Sul. Em um acompanhamento mediano de 3,5 anos, o nível médio de colesterol LDL foi de 65 mg/dL no grupo alvo mais baixo e 96 mg/dL no grupo alvo mais alto. O desfecho primário ocorreu em 121 dos 1.430 pacientes (8,5%) no grupo alvo mais baixo e em 156 dos 1.430 pacientes (10,9%) no grupo alvo mais alto (HR ajustado, 0,78; IC95%, 0,61 a 0,98; P = 0,04). A maioria dos eventos de desfecho foram infartos cerebrais ou AVC de origem indeterminada. A diferença entre os grupos para o primeiro desfecho secundário composto de IAM ou revascularização coronária urgente não foi significativa, então os valores de P não são relatados para os demais desfechos secundários restantes. Hemorragia intracraniana ocorreu em 18 pacientes (1,3%) no grupo alvo mais baixo e em 13 (0,9%) no grupo alvo mais alto (HR 1,38; IC 95%, 0,66 a 2,82). O diagnóstico de diabetes ocorreu em 103 pacientes (7,2%) no grupo alvo mais baixo e em 82 (5,7%) no grupo alvo mais alto (HR, 1,27; IC 95%, 0,95 a 1,70). Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

·         Os pesquisadores não eram cegados, estavam cientes dos alvos e níveis de LDL;

·         Este estudo foi registrado 9 meses após o primeiro paciente ter sido inscrito e após 330 pacientes terem sido tratados;

·         Os pacientes na Coréia do Sul foram recrutados mais tarde no estudo do que pacientes franceses;

·         A porcentagem de tempo que os pacientes passaram na faixa terapêutica foi, aparentemente, diferente entre os grupos;

·         O objetivo era alcançar 385 eventos primários, entretanto, 277 eventos ocorreram quando o patrocinador necessitou interromper o estudo;

·         Não existiu um conselho de monitoramento de dados e segurança, pois os autores relataram não haver expectativa de eventos adversos.

Pílula do Clube: Esse foi o primeiro estudo a avaliar alvo de tratamento de dislipidemia com um desenho adequado. A busca por um alvo mais estrito de LDL (< 70 mg/dL) em pacientes com evento cerebrovascular prévio parece acarretar em diminuição de eventos cardiovasculares, porém as limitações metodológicas desse estudo comprometem a sua aplicabilidade.

Discutido no Clube de Revista de 09/12/2019.

20-Year Follow-up of Statins in Children with Familial Hypercholesterolemia

Ilse K. Luirink, Albert Wiegman, Meeike Kusters, Michel H. Hof, Jaap W. Groothoff, Eric de Groot, John J.P. Kastelein, and Barbara A. Hutten.

N Engl J Med 2019; 381:1547-1556

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1816454

            Trata-se de estudo observacional com objetivo de avaliar a progressão da aterosclerose subclínica e doença cardiovascular clínica em pacientes com hipercolesterolemia familiar (HF) que começaram tratamento com estatinas na infância, comparando a incidência dos desfechos cardiovasculares destes pacientes com a dos pais com HF e com irmãos sem HF. Um total de 214 pacientes com HF forma heterozigótica confirmada geneticamente que participaram de ECR duplo-cego placebo vs. pravastatina (1997-1999) de um centro na Holanda foram reavaliados após 20 anos. Após o término do ECR, indicou-se pravastatina para todos estes pacientes, que foram seguidos e avaliados quanto aos desfechos, que foram comparados com 95 irmãos sem HF e com os 156 pais com HF. 

            Os pacientes com HF e seus irmãos sem HF foram contatados e preencheram questionário com história médica, estilo de vida, medicações e história familiar e realizaram visita em hospital para exame físico, coleta de perfil lipídico e ecografia de carótidas (medida da espessura da camada média-íntima). Aqueles que não responderam questionário ou não puderam ir ao hospital fizeram entrevista telefônica para avaliar desfechos cardiovasculares. As ecografias foram feitas por ecografista único com experiência (o mesmo que fez no ECR original). Os pais com HF tiveram seus dados sobre desfechos cardiovasculares obtidos por contato com seus médicos assistentes. Foram considerados os desfechos: IAM, angina, doença arterial periférica, AVC, revascularização coronariana, morte por causa cardiovascular.

            Dos 214 pacientes com HF, 184 realizaram perfil lipídico e ecografia e 203 informaram sobre desfechos, e obteve-se informação de todos sobre morte (1 óbito apenas, por acidente de trânsito). Dos 95 irmãos sem HF, 77 realizaram perfil lipídico e ecografia. No ECR original, os pacientes com HF apresentavam as seguintes características: idade média 13 anos, IMC 19,6 kg/m², 11% tabagistas, colesterol total 300 mg/dl, LDL 237 mg/dl, HDL 48 mg/dl. A idade média de início de estatina foi de 14 anos. Após 20 anos: idade média 32 anos, IMC 25,3, HAS em 9%, DM em 1%, tabagismo em 22%, colesterol total 233 mg/dl, LDL 161 mg/dl, HDL 53 mg/dl. No seguimento, 146 (79%) permaneceram usando estatina (diferentes tipos e doses, sendo as mais usadas atorvastatina 40 mg, rosuvastatina 20 mg e 40 mg e sinvastatina 40 mg); 60 usavam também ezetimibe e 5 usavam inibidor da PCSK9 além da estatina. Quanto aos irmãos sem HF, no início a idade média era 13 anos, IMC 19,1 kg/m², 6% tabagistas, colesterol total 167 mg/dl, LDL 98 mg/dl, HDL 55 mg/dl. Após 20 anos: idade média 32 anos, IMC 25,5 kg/m², 34% tabagistas, HAS em 13% e DM em 3%, colesterol total 201 mg/dl, LDL 122 mg/dl, HDL 56 mg/dl; 1 indivíduo usava estatina.

            No seguimento de 20 anos, os pacientes com HF apresentaram redução média de 32% do LDL, sendo que apenas 37 pacientes (20%) atingiram alvo de LDL <100 mg/dl. Na ecografia de carótidas, inicialmente os pacientes com HF tinham espessura médio-intimal maior que a dos irmãos não afetados (0,446 x 0,439 mm); após 20 anos não houve diferença na espessura entre pacientes e irmãos (0,555 x 0,551 mm). Pacientes com HF com LDL no alvo tinham espessura menor (0,532 x 0,560 mm). A taxa de progressão da espessura não foi diferente entre pacientes e irmãos. Quanto aos desfechos cardiovasculares, 1 paciente com HF tinha angina, submetido à revascularização percutânea aos 28 anos (parou estatina após ECR). Não houve morte por causa cardiovascular. Na avaliação dos 156 pais com HF, 41 (26%) apresentaram evento antes dos 40 anos (27 com IAM e 7 com angina), sendo o IAM mais precoce aos 20 anos de idade; houve 11 (7%) mortes antes dos 40 anos (todas por IAM), sendo a mais precoce aos 23 anos. Os pais só iniciaram estatina a partir de uma média de 32 anos (20-51) de idade (classe farmacológica não disponível antes de 1988). Nas curvas de Kaplan-Meier, a sobrevida livre de morte cardiovascular aos 39 anos foi de 100% (pacientes) vs. 93% (pais), enquanto que a sobrevida livre de doença cardiovascular aos 39 anos foi 99% (pacientes) vs. 74% (pais). Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         O estudo agrega evidências relevantes sobre o efeito na vida adulta do início de estatina na infância em pacientes com HF, assunto com poucos dados na literatura;

·         O efeito benéfico encontrado sobre os desfechos cardiovasculares na comparação entre pacientes e pais com HF não pode ser atribuído unicamente ao início precoce de estatina, uma vez que o sistema e cuidados de saúde eram diferentes (décadas distintas), favorecendo os indivíduos mais novos;

·         A avaliação de sobrevida livre de eventos cardiovasculares deveria ter sido feita aos 30 anos, e não 39 anos, considerando a amostra pequena dos filhos com HF acima de 30 anos;

·         Uma parcela considerável dos pacientes com HF usava outras medicações hipolipemiantes além das estatinas, podendo contribuir para os resultados positivos do estudo;

·         Encontrou-se benefício cardiovascular mesmo que o alvo de LDL não tenha sido atingido em 80% dos pacientes, levantando a questão de que a meta de LDL <100 mg/dl possa ser muito estrita para crianças e adolescentes.

Pílula do Clube: Pacientes com hipercolesterolemia familiar (HF) que iniciaram estatina na infância apresentaram menor risco de doença cardiovascular em comparação com indivíduos com HF que iniciaram estatina na vida adulta, e tiveram progressão da espessura médio-intimal das carótidas semelhante a indivíduos sem HF em seguimento de 20 anos.

Discutido no Clube de Revista de 18/11/2019.

Effect of Simvastatin-Ezetimibe Compared With Simvastatin Monotherapy after Acute Coronary Syndrome Among Patients 75 Years or Older A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial

Bach RG, Cannon CP, Giugliano RP, White JA, Lokhnygina Y, Bohula EA, Califf RM, Braunwald E, Blazing MA

JAMA Cardiol 2019. Published online July 17, 2019.

Trata-se de uma análise secundária dos dados do estudo IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) que foi um ensaio clínico randomizado, prospectivo, duplo-cego e multicêntrico publicado e discutido no clube de revista em 2015 que teve como objetivo avaliar se a redução adicional do LDL por meio da associação da ezetimiba ao tratamento com a sinvastatina em relação à sinvastatina isolada teria benefício em reduzir desfechos cardiovasculares em pacientes de alto risco cardiovascular. No IMPROVE-IT foram incluídos pacientes com mais de 50 anos, hospitalizados recentemente por IAM com ou sem supra de ST, ou angina de alto risco, com níveis de colesterol LDL entre 50-125 mg/dL (naqueles sem uso de estatina) ou 50-100 mg/dL (naqueles em uso de estatinas). Foram excluídos pacientes com cirurgia de revascularização do miocárdio já planejada, insuficiência renal (TFG ≤ 30), doença hepática ativa ou uso de estatina mais potente do que 40 mg de sinvastatina. Todas as análises foram feitas por intenção de tratar. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber sinvastatina 40 mg com ou sem ezetimiba 10mg em dose única diária. O desfecho primário foi a combinação de morte por doença cardiovascular, AVC não-fatal e evento coronariano maior (definido como IAM não-fatal, angina instável e revascularização coronariana após 30 dias de seguimento no estudo). O objetivo da análise secundária aqui apresentada foi determinar o efeito da associação da sinvastatina com a ezetimiba na redução dos níveis lipídicos e do desfecho primário em pacientes com mais de 75 anos. Os pacientes foram acompanhados em média por 6 anos (intervalo interquartil 4,3-7,1 anos). Dos 18.144 pacientes avaliados (13.728 homens [75,7%]; média [DP] idade, 64,1 [9,8] anos), 5173 (28,5%) tinham entre 65 e 74 anos e 2798 (15,4%) tinham mais de 75 anos. O tratamento com a associação sinvastatina-ezetimiba resultou em menores taxas do desfecho primário de 0,9% para pacientes com menos de 65 anos (razão de risco, 0,97; IC95%, 0,90-1,05), 0,8% para pacientes de 65 a 74 anos (razão de risco, 0,96; IC95%, 0,87-1,06), com a maior redução do risco absoluto de 8,7% para pacientes com 75 anos ou mais (razão de risco, 0,80; IC95%, 0,70-0,90) (P = 0,02 para interação). A taxa de eventos adversos não aumentou no grupo sinvastatina-ezetimiba em comparação ao grupo sinvastatina isolada. Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

·         Trata-se do estudo com um dos maiores n de pacientes idosos para avaliar o desfecho proposto;

·         Embora tenham sido publicados no início do estudo os dados relativos ao uso de outras medicações, entre elas os anti-hipertensivos e os anti-agregantes, os dados não estavam disponíveis ao final do estudo para verificar se houve aumento de sua prescrição o que poderia interferir no desfecho;

·         A terapia de maior intensidade (associação) levou a redução semelhante de LDL em todos os grupos etários, sendo a associação bem tolerada em todas as faixas etárias;

·         A análise secundária mostrou que a redução do desfecho primário apresentada no IMPROVE-IT ocorreu principalmente às custas do grupo acima de 75 anos, sendo o NNT no grupo abaixo dos 75 anos de 125 e no grupo acima dos 75 anos de 11.

Pílula do clube: A associação da ezetimiba à sinvastatina em comparação com sinvastatina em monoterapia apresenta redução de desfechos cardiovasculares em pacientes de alto risco cardiovascular principalmente no grupo de pacientes acima dos 75 anos.

Discutido no Clube de Revista de 05/08/2019