Novel Human Artificial Intelligence Hybrid Framework Pinpoints Thyroid Nodule Malignancy and Identifies Overlooked Second-Order Ultrasonographic Features

 Xiaohong Jia, Zehao Ma, Dexing Kong, Yaming Li, Hairong Hu, Ling Guan, Jiping Yan, Ruifang Zhang, Ying Gu, Xia Chen, Liying Shi, Xiaomao Luo, Qiaoying Li, Baoyan Bai, Xinhua Ye, Hong Zhai, Hua Zhang, Yijie Dong, Lei Xu, Jianqiao Zhou 

Cancers (Basel) 2022, 14(18):4440.

https://www.mdpi.com/2072-6694/14/18/4440 

A ultrassonografia é o exame de escolha na investigação de nódulos de tireoide, com a classificação TIRADS sendo a mais utilizada para estratificar o risco de malignidade, mas esta classificação inclui importante componente de subjetividade do especialista. O desenvolvimento de Convolutional Neural Networks (CNNs) permite aos radiologistas realizarem diagnóstico assistido por computador, mas o processo de decisão destes modelos é considerado opaco, sem possibilidade de seres humanos verificarem como foi chega à esta conclusão. 

Na tentativa de sanar este problema, os autores desenvolveram um modelo de classificação de nódulos por inteligência artificial, utilizando o método de Factorization Machine, com algumas modificações, para analisar interações de segunda ordem em características sonográficas. Os autores também propõe que a avaliação da inteligência artificial seja incluída como critério de pontuação em uma nova classificação TIRADS, com pesos recalculados baseados em um banco de dados de 3.000 nódulos para treinamento e validados externamente em outro banco de 500 nódulos. 

Os resultados apresentados demonstram que o uso de diferentes algoritmos de inteligência artificial melhora a acurácia diagnóstica de radiologistas e que, caso fosse recalculado o critério de pontuação do TIRADS para levar em consideração a análise por computador das imagens ecográficas, este seria o parâmetro de maior pontuação. Limitações citadas no artigo incluíram o fato de o modelo ter utilizado dados da população chinesa, que não necessariamente generalizaram para outras populações, além do da validação dos dados ter sido feita por radiologistas de referência, com possíveis resultados diferentes se a validação tivesse sido feita por radiologistas menos experientes. Pontos discutidos no Clube incluíram:

• O conflito de interesse dos autores, que patentearam o algoritmo;

• A improbabilidade de todos os radiologistas serem experientes, dado o caráter multicêntrico do estudo e a grande quantidade de imagens no banco de dados;

• A baixa ênfase dada aos critérios e particularidades do diagnóstico anátomo-patológico, que poderia ser uma fonte de viés no banco de dados de treinamento;

• A dificuldade de implementação de modelos semelhantes no Brasil, dado que há limitação de número de radiologistas e o algoritmo do artigo apenas fornece assistência ao diagnóstico.

Pílula do Clube: apesar de promissora, a tecnologia de diagnóstico por imagem assistida por IA ainda está fase inicial, e são necessários mais estudos, sobretudo com melhora de desfechos clínicos, antes da adoção destes métodos.

Discutido no Clube de Revista de 16/01/2023.

Association Between Subclinical Thyroid Dysfunction and Fracture Risk

 Natalie R Daya, Anna Fretz, Seth S Martin, Pamela L Lutsey, Justin B Echouffo-Tcheugui, Elizabeth Selvin, Stephen P Juraschek

JAMA Netw Open 2022, 5(11):e2240823.

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2798206 

O hipertireoidismo, com aumento de hormônios T3 e T4, acelera a reabsorção óssea sem a compensação e formação óssea, reduzindo assim a densidade mineral óssea e aumentando o risco de fraturas. A associação entre hipertireoidismo subclínico, no entanto, é menos clara, tendo em vista uma potencial associação direta dos níveis de tireotrofina com o metabolismo ósseo através que receptores de TSH na matriz óssea. 

Uma metanálise prévia incluindo 13 estudos de coorte já havia demonstrado um aumento de risco para todos os tipos de fraturas em paciente com hipertireoidismo subclínico, porém diversos fatores confundidores não foram corrigidos nesses estudos. Nesse contexto, este estudo de coorte foi realizado na população do estudo ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities Study) com o objetivo de avaliar a associação entre os níveis de TSH e fraturas com ajuste para diversos fatores confundidores, como IMC, tabagismo, hipertensão, diabetes, etilismo, nível de HDL, presença de menopausa e níveis de atividade física. Foram incluídos 1.0946 participantes, sendo 2,6% caracterizados com hipertireoidismo subclínico, definido como participantes com TSH abaixo de 0,56 mUI/L com níveis normais de tiroxina entre 0,85 e 1,4 ng/dL. Foram avaliadas fraturas de todos os tipos através da vigilância ativa de hospitalizações da população do estudo e pelos Dados dos Centros do Medicare e Medicaid durante o período do ano de 1987 a 2019.

Quanto aos resultados, durante o seguimento de 21 anos, o hazard ratio para fraturas foi de 1,34 (IC95% 1,09-1,65) para aqueles com hipertireoidismo subclínico e 0,90 (IC95% 0,77-1,05) para aqueles com hipotireoidismo subclínico em comparação com indivíduos com eutireoidismo. Na análise utilizando os níveis de TSH em uma spline, os níveis de tireotrofina inferiores ao normal foram significativamente associados a um aumento do risco de hospitalização relacionada à fratura naquelas com níveis normais de tiroxina livre. Além disso, o risco de fratura aumentou progressivamente à medida que os níveis de tireotrofina diminuíram abaixo de 0,56 mUI/L. No outro extremo, não houve associação significativa entre o hipotireidismo subclínico, independente dos níveis de TSH.

Os resultados deste estudo, portanto, reforçam os dados já disponíveis na literatura prévia quanto ao aumento de risco de fraturas em casos de hipertireoidismo subclínico, trazendo uma evidência mais robusta, tendo em vista que, diferentemente de estudos anteriores, incluiu uma coorte com uma população mais jovem (média de idade de 56 anos), mais representativa (com inclusão de população branca e negra), com ajuste para diversos fatores confundidos e com um maior tempo de seguimento (média de 21 anos x 12 anos em estudos prévios). Ademais, o risco de fraturas é inversamente proporcional ao nível de supressão de TSH, e mesmo valores discreta ou moderadamente reduzidos, entre 0,1 e 0,56, já demonstraram uma elevação estatisticamente significativa deste risco. Esses dados sugerem, assim, a necessidade de um monitoramento mais próximo de pacientes com reduções ainda que discretas dos níveis de tireotrofina e um potencial benefício em incluir estes pacientes como alto risco, com necessidade de pesar entre riscos e benefícios do tratamento com reposição hormonal nesta faixa laboratorial. Os principais pontos discutidos no Clube foram:

• Pelos resultados analisados, e indo de encontro aos achados da literatura prévia, parece haver uma associação estatisticamente significativa entre o hipertireoidismo subclínico e o risco de fraturas por qualquer causa. Mais do que isso, quanto menores os níveis de TSH, o risco de hospitalizações por fraturas tende a ter um aumento progressivo;

• O estudo atual apresentou uma correlação consistente mesmo corrigindo diversos fatores confundidores, em uma população grande e com seguimento prolongado;

• A prevalência do hipertireoidismo foi baixa, assim como na população em geral, o que pode contribuir para o baixo poder nos subgrupos. Além disso, o estudo usou apenas uma única medida de TSH realizada no baseline, não trouxe dados como densitometria óssea e também não evidenciou as causas das alterações tireoidianas, como a presença ou não de anticorpos.

Pílula do Clube: o estudo traz como principal mensagem a identificação de um grupo de risco mais amplo relevante para as diretrizes focadas no rastreamento e monitoramento de pacientes com hipertireoidismo subclínico para prevenir doença mineral óssea, com necessidade de avaliação mais criteriosa quanto a indicação de tratamento em paciente mesmo com níveis discretamente reduzidos de TSH, reduzindo assim o risco de fraturas por qualquer tipo. 

Discutido no Clube de Revista de 12/12/2022.

GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer

 Julien Bezin, Amandine Gouverneur,  Marine Penichon, Clement Mathieu Renaud Garrel, Dominique Hillaire-Buys, Antoine Pariente e Jean-Luc Faillie

Diabetes Care 2023, 46(2):384-390.

https://diabetesjournals.org/care/article-abstract/46/2/384/147888/GLP-1-Receptor-Agonists-and-the-Risk-of-Thyroid?redirectedFrom=fulltext

Os análogos de GLP-1 (aGLP-1) são medicamentos de grande relevância e muito utilizadas no tratamento do diabetes tipo 2 e obesidade. Há receptores de GLP-1 no tecido tireoidiano e estudos de carcinogênese pré-clínicos demonstraram aumento do risco de câncer medular de tireoide associado ao uso de aGLP-1, mas não há evidência do aumento deste risco em humanos. O objetivo deste estudo foi avaliar o risco de câncer de tireoide associado ao uso de aGLP-1. 

Trata-se de um estudo observacional caso-controle, realizado na França com dados do Systeme National des Donnees de Sante que abrange 98,8% da população da França. Foram incluídos pacientes com diabetes tipo 2 em uso de medicamentos de segunda linha (aGLP-1, inibidores de DPP4) ou combinação de drogas (metformina, sulfonilureia, repaglinida, inibidores α-glucosidase ou tiazolidinedionas) excluindo monoterapia com insulina ou combinação de insulinas entre 2006 e 2018. Os casos de câncer de tireoide foram identificados por meio do CID nas notas de alta e procedimentos médicos realizados entre 2014 e 2018. Para definição do tipo de câncer medular, dentre os casos de câncer previamente definidos, foram utilizados os critérios de duas dosagens de calcitonina ou uma dosagem de calcitonina mais uma de CEA em 18 meses ou então tratamento com vandetanibe. A data do primeiro registro era considerada a data índice. Para reduzir o viés protopático, foi realizado um lag time, modificando a data índice dos casos e controles para 6 meses antes. A exposição nos últimos 6 anos foi classificada em ≤ 1 ano, 1 a 3 anos e mais que 3 anos. Cada caso foi combinado com até 20 controles de acordo com a idade, sexo e tempo de diabetes. O risco de câncer de tireoide associado ao uso de aGLP-1 foi estimado por regressão logística com ajuste para bócio, hipotireoidismo, hipertireoidismo, outras drogas antidiabéticas e índice de privação social.

Foram incluídos 2.562 casos de câncer de tireoide e combinados com 45.184 controles. A mediana da idade na data índice era 64 anos (IQR 56-71 para os casos e 57-71 para os controles) e quase 2/3 eram mulheres (67% e 67,2% respectivamente). Antes do período de lag time, 307 (12%) dos casos e 4,348 (9,6%) dos controles haviam sido expostos aos aGLP-1. O uso de aGLP-1 por 1 a 3 anos se associou com aumento do risco de todos os tipos de câncer de tireoide [hazard ratio (HR) ajustado de 1,58 (IC95% 1,27-1,95) e câncer medular de tireoide [HR ajustado de 1,79 (IC95% 1,04-3,05)]. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

• Os resultados deste estudo divergem dos resultados de ensaios clínicos randomizados e revisão sistemática prévia sobre o assunto;

• O diagnóstico de câncer avaliado por meio do CID e procedimentos realizados parece adequado, entretanto ainda assim está sujeito a erros. Além disso, a relevância clínica (gravidade) dos casos de diagnóstico de câncer de tireoide não foi informada;

• O diagnóstico de câncer medular de tireoide com base nas coletas de calcitonina/CEA são critérios que ficam mais suscetíveis a vieses e causa estranhamento a alta taxa deste tipo de neoplasia na coorte; 

• Fatores de risco para câncer de tireoide como história familiar e exposição a irradiação de cabeça ou pescoço não foram descritos;

• Um potencial fator confundidor que não foi corrigido no modelo de risco foi a presença de obesidade, que é sabidamente um fator de risco para câncer de tireoide;

• Trata-se de um estudo observacional, não permite avaliar causalidade.

Pílula do Clube: O uso de aGLP-1 pode estar associado a um maior risco de todos os tipos de câncer de tireoide e câncer medular de tireoide e estes medicamentos devem ser utilizados com cautela em pacientes com risco aumentado ou com história dessa neoplasia.

Discutido no Clube de Revista em 21/11/2022.

Non-inferiority of liquid thyroxine in comparison to tablets formulation in the treatment of children with congenital hypothyroidism

 Flora Tzifi, Alexandra Iliadi, Antonis Voutetakis, Dimitris Platis, Panagiotis Girginoudis and Christina Kanaka-Gantenbein

 

J Pediatr Endocrinol Metab 2022; 35(2): 239–247

https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/jpem-2021-0458/html

 

O hipotireoidismo congênito é uma condição com incidência aproximada de 1 para cada 2000 nascidos vivos e é a maior causa previnível de deficiência intelectual na infância. O tratamento preconizado é o uso de levotiroxina em comprimido macerados, sendo que formulações líquidas com frequência não são disponíveis ou não apresentam registro de uso na população pediátrica - o diluente mais comum é o etanol, que não apresenta dados de segurança em lactentes e crianças. A necessidade da manipulação dos comprimidos em domicílio tem o potencial de levar a erros na administração e dificulta o ajuste do tratamento, uma vez que a levotiroxina necessita de adequação conforme o ganho de peso e a dose ideal pode não ser reprodutível com os comprimidos disponíveis. O objetivo deste estudo foi avaliar eficácia e segurança de levotiroxina gotas (T4® drops) - solução de água e glicerol - versus levotiroxina comprimido (T4® tabs) no controle do hipotireoidismo congênito através de controle laboratorial. 

Trata-se de um ensaio clínico, multicêntrico (pacientes atendidos em duas instituições gregas), randomizado, não cegado e com duração de 12 meses. Foram incluídos pacientes entre 3 e 12 anos a fim de minimizar o risco de sequelas neurológicas que podem decorrer do mau controle do hipotireoidismo nos 3 primeiros anos de vida. Foram excluídos pacientes com diagnóstico que não o de hipotireoidismo na forma congênita - incluindo hipertireoidismo, TSH acima de 5 ou inferior a 0,5, participantes com cardiopatia congênita ou insuficiência adrenal e pacientes que utilizavam outro comprimido que não o T4® tabs no início do estudo. Foram selecionados 39 pacientes, 3 deles perdidos após o primeiro exame físico e não incluídos na análise. Não foram descritas as não inclusões. Os grupos foram comparáveis em todos os aspectos, exceto idade - o grupo que recebeu levotiroxina gotas era significativamente mais velho (8,9 vs. 6,8 anos P=0,007). Os pacientes foram divididos em grupo A (comprimidos por 12 meses) e grupo B (gotas nos primeiros 6 meses e comprimidos nos 6 meses finais). Foram realizadas visitas para ajuste de tratamento em tempos pré-definidos (2, 4, 6 e 12 meses) e todos os ajustes de tratamento foram feitos pelo mesmo examinador não cegado. O estudo foi prejudicado por recusa a coletas, que foi maior no grupo que recebeu comprimidos. Foi observado em relação às coletas: aos 2 meses: 47% recusa no grupo A e adesão total grupo B; aos 4 meses: aproximadamente 52% de recusa em ambos os grupos; aos 6 meses: adesão total. 

Os pesquisadores relataram que não houve diferença estatisticamente significativa nos níveis de T4 livre entre os grupos. Quanto ao TSH, foi observado que o grupo B teve níveis mais baixos aos 6 meses quando comparados ao grupo A (P=0,017), porém ambos estavam dentro do limite de referência. Foi observada também menor necessidade de ajuste de dose aos 6 meses no grupo B, porém este grupo também teve melhor adesão às coletas anteriores. Os pesquisadores concluíram que a administração de levotiroxina gotas é não inferior ao uso de levotiroxina comprimidos. Durante o Clube os seguintes pontos foram observados, como limitações importantes do estudo:

• Ausência de cegamento;

• Não-análise de parâmetros clínicos importantes como Z score de estatura nos dois tratamentos;

• Não-inclusões não descritas;

• Análise não foi por intenção de tratar;

• Conflitos de interesse - estudo patrocinado pela indústria farmacêutica;

• Incongruência de registro do estudo com estudo realizado;

• Ausência de cálculo amostral - estimativa de cálculo amostral necessário para conclusões descritas pelos pesquisadores de aproximadamente n=100. 

Como forças do estudo destaca-se o cuidado com a escolha da população em estudo (crianças mais velhas com menor risco de dano neurológico por mau controle do hipotireoidismo) e a discussão de um tema com poucos ensaios clínicos realizados e cuja aplicabilidade é relevante - uso de levotiroxina líquida seria preferida para pacientes que não engolem comprimidos. 

 

Pílula do Clube: uma vez que o estudo apresentou limitações importantes, não é possível inferir que o tratamento com levotiroxina líquidas é não inferior ao uso de comprimidos conforme os dados relatados e, portanto, o estudo não responde à pergunta clínica proposta.  

 

Discutido no Clube de Revista de 29/08/2022.

Clinical decision support analysis of a microRNA-based thyroid molecular classifier: A real-world, prospective and multicentre validation study

 Marcos Tadeu Santos, Bruna Moretto Rodrigues, Satye Shizukuda, Andrei Felix Oliveira, Miriane Oliveira, David Livingstone Alves Figueiredo, Giulianno Molina Melo, Rubens Adao Silva, Claudio Fainstein, Gerson Felisbino dos Reis, Rossana Corbo, Helton Estrela Ramos,j Cleber Pinto Camacho, Fernanda Vaisman and Mario Vaisman

EBioMedicine 2022, 82:104137.

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(22)00318-8/fulltext

A maior parte dos cânceres de tireoide (64%) são diagnosticados por meio da avaliação citológica da PAAF. Entretanto, os nódulos classificados como Bethesda IIII e IV neste exame representam um desafio na prática médica, já que muitas vezes o tratamento cirúrgico é necessário para definição diagnóstica. Nesse cenário, os testes moleculares surgem como uma alternativa para auxiliar na tomada de decisão. O presente estudo prospectivo, de validação multicêntrica e de mundo real tem como objetivo avaliar o desempenho do teste molecular classificador de tireoide baseado em micro-RNA.

Foram selecionados pacientes com resultado citológico Bethesda III e IV e que receberam a prescrição do seu médico assistente para fazer o teste mir-THYpe. Tanto as características ultrassonográficas dos nódulos, bem como a citologia, foram revisadas apenas pelo médico assistente. Os pacientes tinham 18 anos ou mais e pagaram pelo teste. As amostras foram processadas em 128 laboratórios no Brasil. Após, os pacientes foram divididos em dois grupos: grupo A, que incluiu pacientes que foram submetidos a tireoidectomia e grupo B, incluindo pacientes que não realizaram procedimento cirúrgico. O seguimento de ambos os grupos ocorreu no período de março de 2018 a março de 2020. O financiador, Onkos, ajudou na coleta, análise e interpretação dos dados.

Ao total, 440 nódulos Bethesda III e IV foram avaliados (de 435 pacientes). Desses, 54,3%, ou seja, 239 nódulos tiveram o resultado do mir-THYpe negativo. Destes, 17 pacientes foram submetidos a cirurgia e 222 mantiveram seguimento sem cirurgia. Dos pacientes submetidos a tireoidectomia, todos apresentaram histologia compatível com benignidade. Outros 201 nódulos (45,7%) apresentaram teste mir-THYpe positivo. Desses, 184 foram submetidos a tireoidectomia, sendo que 25 foram excluídos por não ter disponibilidade do resultado histológico e 8 por não haver possibilidade de associar o resultado histopatológico com citopatológico. 151 foram incluídos na análise, sendo que 100 deles possuíam histologia compatível com malignidade. Os pacientes com histologia de NIFTP foram considerados malignos.

Com isso, concluiu-se que o valor preditivo negativo (VPN) do teste era de 100% e valor preditivo positivo (VPP) de 66.2%. Como o cálculo do VPN e da sensibilidade ficou prejudicada devido ao tamanho amostral e teorema de Bayes foi aplicado nos 222 nódulos não ressecados com resultado do teste negativo. Com isso, chegou-se a conclusão que 210 eram verdadeiros negativos e 12 falsos negativos. Consequentemente, a performance do teste resumiu-se em: VPN 95%, VPP 66,2%, sensibilidade 89,3%, especificidade de 81,6% e acurácia 70%. Em relação ao suporte em decisão clínica na rotina, o estudo afirma que o teste ajudou em 92,3% das decisões, ou seja, em 406 dos 440 nódulos. Além disso, o estudo afirma que o teste de mir-THYpe evitou cerca de 74,6% cirurgias 'potencialmente' desnecessárias. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

• O fato de não haver revisão do resultado citológico poderia incluir pacientes com resultados divergentes dos apresentados, alterando, portanto, os resultados encontrados do teste em termos de performance;

• Outras características dos pacientes, bem como dos nódulos de tireoide, não foram mencionadas, as quais certamente são importantes na hora de definir o tipo de tratamento (cirúrgico ou não). Isso possivelmente se deve devido ao tipo de metodologia empregada no estudo; 

• A parte dos pacientes excluídos na análise possivelmente influenciou nos resultados encontrados. Não foi apresentado nenhum dado destes pacientes incluídos;

• Os resultados de desempenho do teste são baseados em resultados com limitações importantes: nos pacientes negativos somente 17 apresentavam diagnóstico final e nos pacientes positivos houve perda de um número expressivo de pacientes;

• O fato dos pacientes pagarem por um exame que estava sendo utilizado para o desenvolvimento do estudo foi considerado um possível desvio ético do estudo, uma vez que participantes de pesquisa não devem ter ônus financeiro com a mesma pelas resoluções em vigência no Brasil.

Pílula do Clube: o teste mir-THYpe pode ser uma opção para pacientes com nódulos de tireoide previamente puncionados com citologia indeterminada (Bethesda III e IV) para avaliar indicação de cirurgia. As limitações do estudo, em especial a ausência de outras características dos pacientes/nódulos e as perdas resultando em n modestos devem ser preocupações para aplicação deste teste na prática clínica. 

Discutido no Clube de Revista de 25/07/2022.

Cancer Risk After Radioactive Iodine Treatment for Hyperthyroidism: A Systematic Review and Meta-analysis

 Sung Ryul Shim, Cari M. Kitahara, Eun Shil Cha, Seong-Jang Kim, Ye Jin Bang, Won Jin Lee.

JAMA Network Open 2021, 4(9):e2125072. 

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2784269#:~:text=This%20systematic%20review%20and%20meta%2Danalysis%20found%20no%20significant%20risks,hyperthyroidism%2C%20except%20for%20thyroid%20cancer.

O iodo radioativo (RAI) tem sido usado para tratar o hipertireoidismo, no entanto, seu uso tem sido associado com potencial efeito carcinogênico e leucemiante. Esta revisão sistemática e metanálise teve o objetivo de estimar o efeito do RAI para tratamento do hipertireoidismo sobre a incidência de câncer e de mortalidade, incluindo análises de possível efeito dose-dependente.

Foram incluídos estudos publicados nas bases de dados da MEDLINE/PubMed, EMBASE e Biblioteca Cochrane, desde o  seu início até outubro de 2020. Foram critérios de inclusão: (1) população do estudo de pacientes com diagnóstico de câncer primário após RAI para doenças benignas da tireoide; (2) intervenções incluíram administração de RAI; (3) as comparações com grupos de tratamento não expostos a RAI, como população geral e/ou pacientes recebendo outra modalidade de tratamento (tireoidectomia ou drogas antitireoidianas), ou pacientes expostos a diferentes doses de RAI; (4) desfechos padronizados em razão de incidência (SIR); razão de mortalidade (RMR); razão de risco (HR) ou risco relativo (RR) para incidência e mortalidade. A análise dos dados agrupados e IC de 95% foram calculados utilizando-se modelo de efeitos aleatórios e as diferenças entre subgrupos foram estimadas usando meta-regressão com o método de probabilidade máxima residual. 

Foram incluídos 12 estudos (479.452 participantes), seguimento médio de  7,27 a 27 anos e a dose média de RAI de 259 MBq (equivalente a 7 mci) a 507 MBq (14 mci). A SIR de câncer no geral foi de 1,02 (IC95%, 0,95 a 1,09) e a RMR agrupada por câncer foi de 0,98 (IC95%, 0,92 a 1,04) para exposição vs. não-expostos a RAI. Não se observou maior risco para cânceres específicos, exceto incidência de câncer de tireoide (SIR 1,86; IC95%, 1,19 a 2,92) e mortalidade por câncer de tireoide (RM 2,22; IC95% 1,37 a 3,59). 

Na análise por metaregressão, o risco de câncer foi aumentado nos estudos com maior seguimento, com maior número de pacientes, e com doses maiores de RAI, sendo doses de 505 MBq (equivalente 13,7 mCi) associadas com incidência 1,09 (IC 95% 1,03 a 1,16) – diferente de doses menores, que não foram associadas com aumento de risco. Já na análise específica de dose-resposta com base em 2 estudos, o RAI foi associado à mortalidade por câncer de mama (por 370 MBq: 1,35; P=0,03) e por câncer sólido no geral (por 370 MBq: 1,14; P=0,01). Não houve viés de publicação. De forma geral, a qualidade dos estudos foi classificada como moderada - conforme UNSCEAR 2017 (ferramenta de avaliação de qualidade para estudos de epidemiologia de radiação). A maioria dos estudos teve um risco moderado ou grave de viés em relação à exposição devido à falta de dose específica, incluiu pacientes que não eram randomizados para os tratamentos que receberam (viés de confusão), e tinham controle nem sempre adequado visto avaliação de população geral vs pacientes tratados para hipertireoidismo com outras terapêuticas que não RAI. Os principais pontos discutidos no Clube foram:

• O risco geral de câncer agrupado após exposição à terapia RAI não foi maior vs. não expostos, exceto para câncer de tireoide, sobre o qual a risco de mortalidade foi elevado mais de 2. O número de estudos incluídos na síntese quantitativa era relativamente pequeno para agrupar riscos de cânceres relativamente incomuns;

• TSH e anticorpos contra tireoide, presentes na doença de Graves, podem desempenhar um papel em carcinogênese e crescimento tumoral, e hipertireoidismo pode estar associado a uma incidência aumentada de carcinoma da tireoide, explicando pelo menos em parte os achados;

• Além disso, foi levantada a hipótese de que o fato do paciente ficar sendo atendido por doença da tireoide (hipertireoidismo) poderia levar a um sobrediagnóstico de câncer de tireoide;

• Aumentos na dose RAI foram associados com aumentos na mortalidade por câncer sólido e câncer de mama, no entanto, esse resultado foi baseado na análise de apenas 3 estudos.

Pílula do Clube: De uma forma geral, apesar dos vieses incluídos na metanálise, pode-se inferir que os benefícios da terapia com RAI parecem superar os riscos da mesma. Tendo em vista os resultados deste estudo, no qual não demonstrou aumento de risco de câncer (exceto tireoide, o que pode ser explicado por outros fatores), o seu uso como tratamento de hipertireoidismo parece seguro quanto ao potencial carcinogênico. 

Discutido no Clube de Revista de 04/07/2022.

Effect of TSH Suppression Therapy on Bone Mineral Density in Differentiated Thyroid Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis

 Eu Jeong  Ku, Won  Sang  Yoo, Eun  Kyung Lee, Hwa  Young  Ahn Seung Hoon Woo, Jun Hwa Hong, Hyun Kyung Chung and Jin-Woo Park

J Clin Endocrinol Metab 2021, 106(12):3655-3667

https://academic.oup.com/jcem/article-lookup/doi/10.1210/clinem/dgab539

A supressão do TSH como terapia adjuvante do carcinoma diferenciado de tireoide (CDT) é amplamente utilizada. Este estudo visou avaliar o impacto desta medida na densidade mineral óssea dos pacientes. Trata-se de uma revisão sistemática e metanálise que incluiu coortes prospectivas, retrospectivas e estudos de caso-controle com pacientes com TSH suprimido pós-tireoidectomia por CDT, comparando-os a controles saudáveis. Foram excluídos da metanálise: estudos sem informação de DMO; comparação com controles não-saudáveis; método de DMO diferente de DXA (dual-energy X-ray absorptiometry); trabalhos de congressos; tireoidectomia por outros motivos que não CDT; estudos sem controle de outras doenças (ex: hipoparatireoidismo); ausência de definição clara da terapia de supressão do TSH; outros desenhos de estudo e artigos repetidos. O desfecho estudado foi a densidade mineral óssea em três segmentos corporais (coluna lombar, colo do fêmur e fêmur total).

Ao final da revisão sistemática, 17 estudos foram elegíveis para metanálise, com um total de 1824 pacientes. A análise foi dividida em mulheres pré-menopausa, mulheres pós-menopausa e homens. Houve redução da massa óssea na coluna lombar das mulheres em pós-menopausa (-0,03; -0,05, -0,02; P<0,01). Houve aumento da massa óssea na coluna lombar de mulheres em pré-menopausa (0,04; 0,02, 0,06; P<0,01) e no colo do fêmur em mulheres pré-menopausa (0,02; 0,01, 0,04; P=0,009). Não houve diferença entre os homens.

O estudo tem inúmeras limitações, dentre as quais o fato de uma metanálise e algumas coortes grandes não terem sido incluídas por falta de alguns dados; o fato de os estudos serem observacionais ou transversais; o fato de possíveis variáveis de confusão não terem sido controladas e o desfecho usado ter sido a densitometria óssea e não a incidência de fraturas ou outro desfecho duro. No Clube de Revista foram debatidas as limitações do estudo e mais alguns pontos:

• A heterogeneidade dos estudos reduz a acurácia de seus resultados;

• Não foi encontrado registro adequado do estudo e, portanto, coloca-se em dúvida seu planejamento e condução;

• Resultados em mulheres pré e pós-menopausa podem se dever a outros fatores que não a terapia de supressão do TSH.

Pílula do Clube: este estudo gera a hipótese de que a terapia de supressão do TSH após tireoidectomia por câncer diferenciado de tireoide reduz a massa óssea de mulheres no período pós-menopausa e aumenta a de mulheres no período pré-menopausa. Entretanto, as limitações do estudo devem ser consideradas na análise de seus resultados. 

Discutido no Clube de Revista de 29/11/2021.

Prevention of Orbitopathy by Oral or Intravenous Steroid Prophylaxis in Short Duration Graves’ Disease Patients Undergoing Radioiodine Ablation: A Prospective Randomized Control Trial Study

 Guia Vannucchi, Danila Covelli, Irene Campi, Nicola Curro`, Davide Dazzi, Marcello Rodari,

Giovanna Pepe, Arturo Chiti, Claudio Guastella, Elisa Lazzaroni, and Mario Salvi

Thyroid. 2019 Dec;29(12):1828-1833.

 https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/thy.2019.0150

 

O iodo radioativo é um fator de risco conhecido para ativação ou ocorrência de novo de orbitopatia de Graves (OG). Dentre os pacientes com OG prévia, aqueles com hipertireoidismo grave, altos níveis de Trab e fumantes apresentam maior risco de progressão da OG após o radioiodo. Diretrizes da EUGOGO (EUropean Group On Graves’ Orbitopathy) indicam glicocorticoides orais como profilaxia para pacientes com OG pré-existente que irão receber iodoterapia.

Neste trabalho, pacientes com Doença de Graves (DG) há menos de 5 anos e sem OG ativa receberam profilaxia com glicocorticoide oral ou intravenoso (IV). Houve também um grupo com pacientes com DG há mais de 5 anos, estes não receberam corticoterapia. O objetivo era avaliar reativação de OG ou ocorrência de novo aos 6 meses pós iodoterapia, através do CAS ≥ 4/10 (Clinical Activity Score). Os pacientes foram observados durante 5 anos após o tratamento com iodo. Outros objetivos eram analisar o controle do hipertireoidismo pós iodoterapia, níveis de Trab, volume de tireoide e impacto dos efeitos adversos dos glicocorticoides.

Foram incluídos 122 pacientes consecutivos, sendo 93 mulheres e 28 homens, com recaída de hipertireoidismo após tratamento com drogas antitireoideanas. Noventa e nove pacientes tinham OG pré-existente inativa. Os critérios de exclusão eram presença de OG ativa moderada ou severa, contraindicação ao uso de glicocorticoide e gestação. Dentre os pacientes com DG com duração menor de 5 anos, 50 receberam profilaxia com baixa dose de glicocorticoide IV (grupo A) e 49 glicocorticoide via oral (grupo B). A profilaxia iniciou 48 horas antes de administração da terapia com iodo. Todos os pacientes receberam 16 mCi de iodo 131. Durante o seguimento (45, 90 e 180 dias), foi realizado teste de função tireoideana, dosagem de níveis séricos de TRAb e avaliação oftalmológica. O grupo A recebeu prednisona iniciando com 35mg/dia, com redução gradual em 10 semanas, dose cumulativa de 1,540g. O grupo B recebeu 2 doses de 500mg/semana de glicocorticoide IV, seguidas por 2 doses de 250mg/semana por mais 2 semanas, com dose cumulativa de 1,5g de metilprednisolona. Não houve diferença de idade, porcentagem de tabagistas, títulos de trab nem captação de tecnécio 99 entre os grupos. A distribuição dos pacientes com ou sem OG inativa prévia também não diferiu entre os grupos. Nenhum dos pacientes que recebeu profilaxia apresentou ocorrência ou reativação de OG em 6 meses após administração de radioiodo. Apenas uma paciente no grupo controle apresentou reativação transitória de OG. Dois pacientes do grupo que recebeu glicocorticoide apresentaram reativação de OG, uma havia permanecido hipertireoidea e o outro apresentou OG contralateral ao olho envolvido previamente. A iodoterapia foi igualmente efetiva em induzir hipotireoidismo em pacientes que receberam profilaxia ou não. Nos pacientes que receberam profilaxia os níveis de TRAb se elevaram menos em 45 dias, porém não houve diferença em 6 meses. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube:

• Embora o título traga o termo “randomizado”, o trabalhou usou uma amostra de conveniência e não detalha o método de randomização, levando a crer que não houve randomização de fato;

• A análise estatística é pobremente descrita;

• Não há descrição das perdas.;

• Os desfechos adversos foram avaliados apenas por questionário e não houve descrição detalhada;

• A potência anti-inflamatório de prednisona e metilprednisolona não é igual em doses numericamente iguais, como o estudo descreve;

• O grupo controle não serve como comparação aos grupos que receberão glicocorticoides, pois não é a mesma população (apresentam duração diferente de DG). Além disso, não existe um grupo com DG há menos de 5 anos sem receber glicocorticoide ou recebendo placebo;

• O estudo não propõe uma pergunta clínica relevante, visto que pacientes com OG prévia inativa não necessitam de profilaxia com corticoides. A diretriz da EUGOGO cita que pacientes com OG prévia inativa estável podem receber radioiodo sem profilaxia, especialmente se não forem tabagistas e não tenham altos níveis de trab.

 

Pílula do Clube: o presente estudo observou não haver diferença no uso de corticoide EV e VO como profilaxia de orbitopatia em pacientes com Graves que foram submetidos à iodoterapia, porém a amostra não tinha orbitopatia ativa – que seria a indicação para corticoterapia profilática.

 

Discutido no Clube de Revista de 04/10/2021

Treatment of Subclinical Hypothyroidism or Hypothyroxinemia in Pregnancy

 B.M. Casey, E.A. Thom, A.M. Peaceman, M.W. Varner, Y. Sorokin, D.G. Hirtz, U.M. Reddy, R.J. Wapner, J.M. Thorp, Jr., G. Saade, A.T.N. Tita, D.J. Rouse, B. Sibai, J.D. Iams, B.M. Mercer, J. Tolosa, S.N. Caritis, and J.P. VanDorsten, for the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal–Fetal Medicine Units Network*

N Engl J Med 2017, 376:815-825.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606205

Sabe-se que o hipotireoidismo clínico na gestação aumenta o risco de complicações como perda fetal, prematuridade, baixo peso ao nascer, hipertensão gestacional e até mesmo prejuízo neuro cognitivo na prole, quando não tratado. Muitos estudos observacionais antigos constataram associação entre estes eventos e o hipotireoidismo subclínico (TSH aumentado e T4 livre normal), o que ocasionou a prática de realizar reposição de levotiroxina também nessas gestantes. Com o objetivo de avaliar com metodologia mais robusta se o tratamento com levotiroxina do hipotireoidismo subclínico ou da hipotiroxinemia na gestação apresenta algum impacto no QI da prole aos 5 anos de idade, este artigo de 2017 apresentou dois ensaios clínicos randomizados (ECR) realizados em paralelo, multicêntricos, controlados por placebo e triplo cegados. 

O primeiro estudo incluiu 677 gestantes (com 8 a 20 semanas de idade gestacional) com Hipotireoidismo Subclínico (TSH > 4 mUi/L e T4 livre normal) e atingiu o ‘n’ esperado para o estudo, calculado em 670. O alvo esperado de TSH com o tratamento foi 0,1 – 2,5mU/L e a maioria das gestantes no grupo intervenção o atingiu antes de 21 semanas de idade gestacional. Para avaliação do desfecho primário (QI da prole) foram utilizadas escalas Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence III (WPPSI-III) aos 5 anos e Differential Ability Scales–II (DAS) aos 3 anos. A média de QI das crianças com 5 anos foi 97 pontos no grupo intervenção vs. 94 pontos no grupo controle (P=0,3).  Não houve diferença significativa quanto aos desfechos secundários como atenção, comportamento, linguagem, desenvolvimento motor e psicológico avaliados por outras ferramentas, em diferentes períodos da infância, nem para os desfechos secundários gestacionais e neonatais (morte fetal, aborto, eclampsia, etc). Houve mais mortes até 3 anos de idade no grupo placebo (4 no grupo intervenção vs. 9 no grupo placebo), sendo a maioria perda fetal ou natimortos, mas essa diferença não foi significativa.

No segundo ensaio clínico, foram incluídas 526 gestantes (8 a 20 semanas de idade gestacional) com Hipotiroxinemia (T4L < 0,86 ng/dL e TSH normal). O ‘n’ calculado também foi atingido (500 pacientes) e os grupos intervenção e controle eram semelhantes em suas características basais. O alvo de T4L adotado com o tratamento foi de 0,86 a 1,9 ng/dL e a maioria das gestantes o atingiu antes de 21 semanas de idade gestacional. A mediana de QI das crianças com 5 anos (desfecho primário) foi igual nos dois grupos (94 vs. 94 pontos P=0,3). Também não houve diferença nos desfechos secundários cognitivos da prole (aspectos do desenvolvimento, cognição e comportamento avaliados por instrumentos validados) nem nos gestacionais e neonatais. Houve mais mortes até 3 anos de idade no grupo placebo (3 intervenção vs. 6 placebo), sendo a maioria perda fetal ou natimortos (2 intervenção vs. 5 placebo), novamente com ‘p’ não significativo. Em nenhum dos estudos houve aumento de efeitos adversos ao uso da medicação. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

• Ambos os ECR iniciaram o tratamento em idade gestacional levemente avançada (16 e 17 semanas), em comparação com estudos prévios. Uma vez que a tireoide fetal começa a produção hormonal nas primeiras 10-12 semanas, o tratamento poderia ser benéfico caso a randomização fosse mais precoce, mas os autores justificam que antes de 8 semanas de gestação o risco de aborto é maior e poderia prejudicar o N final;

• A definição do status da função tireoidiana das participantes dos dois estudos foi feita com uma única dosagem de TSH e T4L, o que pode ser inadequado, já que 50% dos TSH discretamente elevados normalizam numa segunda avaliação;

• Ambos os estudos apresentaram mais mortes no grupo placebo, sem significância estatística provavelmente por não ter sido desenhado para este desfecho.

Pílula do Clube: o tratamento do hipotireoidismo subclínico e da hipotiroxinemia com levotiroxina na gestação entre 8 e 20 semanas (especialmente quando o tratamento for iniciado no segundo trimestre) não traz melhores desfechos em relação ao QI da prole aos 5 anos de idade quando comparado ao placebo.

Rediscutido no Clube de Revista de 06/09/2021.